A gemcitabinnal és NSC-631570-nel végzett adjuváns szisztémás kemoterápia klinikai hatékonysága előrehaladott hasnyálmirigyrákban.

30, reszekált előrehaladott hasnyálmirigyrákos betegen végzett vizsgálat azt mutatja, hogy a gemcitabin NSC-631570-nel történő kombinációja az adjuváns kemoterápiában biztonságos, és jelentősen meghosszabbíthatja a túlélést. A medián túlélési idő elérte a 33,8 hónapot, a betegek 23,3%-a élte túl az öt évet. A toxicitás enyhe volt (nem volt súlyos III/IV. fokozatú esemény). Ezek az ígéretes eredmények arra utalnak, hogy ez a kombinációs terápia javíthatja a kimenetelt, bár további vizsgálatok szükségesek a hatékonyság megerősítéséhez.

Szisztémás immunműködési zavar hasnyálmirigyrákos betegeknél.

Ez a tanulmány szisztémás immunműködési zavart mutat ki hasnyálmirigyrákos betegeknél, amelyet a limfociták csökkent válaszkészsége és immunszuppresszív profil felé való eltolódás jellemez. Immunszuppresszív citokinek (pl. TNF-alfa, TGF-béta, IL-10) emelkedett szintjét és csökkent IL-2-t figyeltek meg. Ezek az eredmények kiemelik a hasnyálmirigyrák immunológiai kihívásait, és aláhúzzák az immunszabályozási zavarok célzásának lehetőségét a jövőbeli terápiás megközelítésekben.

Hasnyálmirigyrák. A neoadjuváns terápia relatív jelentősége.

A neoadjuváns sugár-kemoterápia, amely 50-54 Gy sugárterápiát kombinál 5FU-val mint radioszenzibilizátorral, ígéretesnek tűnik a reszekálható hasnyálmirigyrák kimenetelének javításában, különösen UICC II. stádiumban. A medián túlélés 15-30 hónapra nő, az esetek 15%-ában tumor-downstaging érhető el. R0 reszekcióval párosítva csökkenti a lokális kiújulást. Azonban kontrollált klinikai vizsgálatok szükségesek az előnyök megerősítéséhez és a standardizált protokollok kialakításához.

Hasnyálmirigyrák – alacsony túlélési arányok.

A hasnyálmirigyrák továbbra is nagyrészt gyógyíthatatlan, a betegek kevesebb mint 2%-a éli túl az öt évet. Hosszú távú túlélés csak azoknál lehetséges, akik TNM I/II. stádiumú betegségben szenvednek és R0 reszekción esnek át, 17-28 hónap medián túléléssel, melyet az adjuváns kemoterápia szerényen meghosszabbít. A dohányzás és a krónikus alkoholfogyasztás kulcsfontosságú megelőzhető kockázati tényezők, az esetek 30%-áért felelősek. A cisztikus elváltozások korai sebészi eltávolítása és a magas kockázatú egyének célzott utánkövetése elengedhetetlen megelőzési stratégia.

CAM 17.1 – új diagnosztikai marker hasnyálmirigyrákban.

A CAM 17.1 monoklonális antitest, amely egy mukusz glikoproteint ismer fel, túlexpresszióban van hasnyálmirigyrákban, de nem a normál hasnyálmirigyben vagy krónikus pancreatitisben. Egy új CAM 17.1/WGA szérumvizsgálat magas specificitást (90%) és a bevált CA 19-9 markerrel összehasonlítható érzékenységet (67%) mutatott. A hasnyálmirigyrák krónikus pancreatitistől való megkülönböztetésében mutatott nagyobb specificitása alapján a CAM 17.1/WGA ígéretes diagnosztikai eszköz lehet a hasnyálmirigyrák kimutatásának javítására.

Az epidermális növekedési faktor ciklin D1-et indukál humán hasnyálmirigyrákban: a ciklin D1-függő sejtciklus progresszió bizonyítéka.

A ciklin D1 túlexpresszióban van a hasnyálmirigy karcinóma sejtekben, ami rossz prognózissal korrelál. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a ciklin D1 expresszióját részben az epidermális növekedési faktor (EGF) jelátvitele vezérli az EGF receptoron (EGFR) keresztül. Az EGF, EGFR és ciklin D1 túlexpresszióját a tumorminták több mint felében figyelték meg, míg a normál hasnyálmirigyből hiányoztak. Ezek az eredmények az EGF/EGFR-ciklin D1 útvonalat potenciális terápiás beavatkozási célpontként emelik ki a hasnyálmirigyrákban.

Az anti-p53-autoantitestek szerepe a hasnyálmirigy-betegségekben.

Az anti-p53 autoantitestek (a-p53-aabs) úgy tűnik, elnyomják a távoli áttéteket, de nem a nyirokcsomó-áttéteket a hasnyálmirigyrákban. Az UICC III. stádiumú tumorokkal és a-p53-aabs-szel rendelkező betegek szignifikánsan jobb túlélést mutattak, mint az antitestek nélküliek. Ez a tanulmány a hasnyálmirigyrákos betegek 15,9%-ánál talált a-p53-aabs-t, amely korrelált a p53 túlexpresszióval, a tumor grádusával és a túléléssel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az a-p53-aabs prognosztikai markerként szolgálhat, kiemelve lehetséges szerepüket a hasnyálmirigyrák progressziójában és kimenetelében.

Antibiotikum-profilaxis súlyos akut pancreatitisben.

A súlyos akut pancreatitist, amelyet lokális és szisztémás szövődmények jellemeznek, erősen befolyásolja a hasnyálmirigy-nekrózis kiterjedése és a bakteriális fertőzés. Míg a halálozás 5-25% között mozog steril nekrózisban, fertőzéssel ez 15-28%-ra emelkedik. A profilaktikus antibiotikumok vegyes eredményeket hoztak; a legnagyobb randomizált kontrollált vizsgálat nem talált általános előnyt a ciprofloxacinnak és a metronidazolnak a fertőzés vagy a halálozás csökkentésében. A profilaxis bizonyos magas kockázatú alcsoportokban előnyös lehet, ami kiemeli a személyre szabott megközelítések szükségességét.

Antibiotikumok alkalmazása akut pancreatitisben: van-e szerepük?

A súlyos akut pancreatitis (SAP) eseteinek egyharmadában fordul elő fertőzés, de az antibiotikum-profilaxis nem bizonyult hatékonynak a fertőzött nekrózis vagy a halálozás csökkentésében. Az antibiotikumokat, különösen a karbapenemeket és kinolonokat, SAP-os betegeknél javasolják többszervi elégtelenség, hemodinamikai sokk vagy kísérő fertőzések, például epehólyaggyulladás, cholangitis, bakteriémia vagy húgyúti fertőzés esetén. A nekrotizáló pancreatitisben a késői profilaktikus antibiotikum-használatot nem támasztják alá bizonyítékok. További vizsgálatok szükségesek a SAP kezdetétől számított 24-48 órán belüli korai antibiotikum-profilaxis felmérésére.

Duodenumot megőrző teljes hasnyálmirigyfej-reszekció cisztikus neoplazia esetén: korlátozott, de rákmegelőző eljárás.

A duodenumot megőrző teljes hasnyálmirigyfej-reszekció hatékony, korlátozott sebészi lehetőség monocentrikus cisztikus neoplasztikus elváltozások esetén a hasnyálmirigyfejben, mint például a fő vezetékes IPMN és MCN, invazív rák nélkül. Ez az eljárás alacsony kórházi halálozást (<1%) kínál, és elkerüli a duodenum eltávolítását. A hosszú távú kimenetel a teljes reszekciótól és az előrehaladott rák hiányától függ. A malignitás jeleit mutató elváltozásoknál a Kausch-Whipple reszekció javasolt. Az intraoperatív fagyasztott metszet elemzése kulcsfontosságú a sebészi döntéshozatalhoz.

Hisztamin felszabadulása teljes vérből oxigéngyökök hatására: specifikus és nem specifikus folyamatok elkülönítése.

Az oxigén eredetű szabadgyökök hozzájárulnak a patológiás állapotokhoz lipid-peroxidáció kiváltása és sejtmembránok károsítása révén. Ebben a tanulmányban a xantin-oxidáz/hipoxantin rendszer által generált gyökök hisztamin-felszabadulást váltottak ki humán vérsejtkultúrákban. A kezdeti felszabadulás kalciumfüggetlen volt, membránperturbáció okozta, míg a későbbi felszabadulás kalciumfüggő folyamatokat tartalmazott, amelyeket valószínűleg a vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) közvetített. Az oxigéngyökök a leukocita-adhéziós molekula (LECAM-1) expresszióját is megváltoztatták, bár maga a hisztamin nem befolyásolta a LECAM-1 szabályozását. Ezek az eredmények rávilágítanak a szabadgyökök összetett szerepére a gyulladásos folyamatokban.

Az oxigén szabadgyökök patofiziológiai szerepe akut pancreatitisben: kezdeményező esemény vagy a szövetkárosodás mediátora?

Ez a tanulmány megerősíti, hogy az oxigén szabadgyökök (OFR-ek) az akut pancreatitisben a szövetkárosodás kulcsfontosságú mediátorai, de nem a betegség egyedüli kiváltói. Patkánymodellben az exogén OFR-generálás okozta oxidatív stressz a glutation-anyagcsere és a gyulladásos markerek változásait okozta, de nem indukálta az akut pancreatitis jellegzetes enzimatikus és szerkezeti változásait. Az antioxidáns kezelés (SOD/CAT) csökkentette az oxidatív károsodást, a gyulladásos infiltrációt és az acinaris sejtkárosodást, ami kiemeli az OFR-ek szerepét a betegség progressziójában, nem pedig a kiváltásában. Más tényezők szükségesek az akut pancreatitis kiváltásához in vivo.

Az endogén nitrogén-monoxid-szintáz modulációja kísérletes akut pancreatitisben: az anti-ICAM-1 és oxigén szabadgyök-fogók szerepe.

Az akut pancreatitis kísérleti modelljében megnövekedett nitrogén-monoxid (NO) termelést és indukálható NO-szintáz (NOS-2) expressziót figyeltek meg, ahol az oxigén szabadgyökök és a neutrofilek kritikus szabályozó szerepet játszanak. Bár a NO súlyos pancreatitis során hozzájárul a toxicitáshoz, úgy tűnik, hogy másodlagos szerepet játszik a lokális hasnyálmirigy-károsodásban. Az oxidatív stresszt (SOD/CAT) és a neutrofil adhéziót (aICAM-1) célzó kezelések csökkentették a szövetkárosodást, a gyulladást és a NO-szintet, ami arra utal, hogy a NO és az oxidatív stressz közötti kölcsönhatás modulálása révén mérsékelhetik a betegség súlyosságát.

NSC-631570 (Ukrain) a hasnyálmirigyrák palliatív kezelésében. Egy II. fázisú vizsgálat eredményei.

90 nem reszekálható hasnyálmirigyrákos beteget vizsgáló tanulmány kimutatta, hogy az NSC-631570 (Ukrain) önmagában vagy gemcitabinnal kombinálva jelentősen javította a túlélést. A medián túlélés 5,2 hónap volt gemcitabinnal önmagában, 7,9 hónap az NSC-631570-nel és 10,4 hónap a kombinációs terápiával. Mindkét NSC-631570-es kezelés magasabb válaszadási arányt és jobb 6 hónapos túlélést (65% és 74%) mutatott a gemcitabinhoz képest (26%). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az NSC-631570, különösen gemcitabinnal kombinálva, ígéretes terápiás megközelítést kínál az előrehaladott hasnyálmirigyrákban.

A PMN leukocita által közvetített hasnyálmirigy-károsodás hatása a szisztémás immunválaszra súlyos akut pancreatitisben patkányokban.

A súlyos akut pancreatitis progresszióját a polimorfonukleáris (PMN) leukocita-aktivitás és a szisztémás gyulladás befolyásolja. Patkánymodellben a PMN respiratorikus berobbanást és a szövetkárosodást az anti-ICAM-1 antitest és az oxigéngyök-fogók csökkentették 24 óra után. Az akut pancreatitis immunológiai eltolódásokat is okozott, beleértve a csökkent perifériás helper T-sejteket, a megnövekedett limfocita-homingot és magasabb CD45RC(magas)/CD45RC(alacsony) helper T-sejt arányt, amelyet a szabályozó T-sejtek csökkenése vezetett. Az anti-ICAM-1 kezelés részben mérsékelte ezeket az immunváltozásokat, ami arra utal, hogy a korai PMN-közvetítette károsodás hozzájárul, de nem magyarázza teljesen a nekrotizáló pancreatitisben tapasztalt szisztémás immunszabályozási zavarokat.

A p53 kapcsolata a hasnyálmirigyrák lokoregionális kemoterápiás eredményével.

Az adjuváns truncus coeliacus infúziós (CAI) kemoterápia jelentősen javította a túlélést reszekált előrehaladott hasnyálmirigyrákos betegeknél, 21 hónapos medián túléléssel, szemben a 10,5 hónappal az adjuváns kezelés nélküli betegeknél. A CAI angiográfiásan elhelyezett katétereket alkalmazott, amelyek mitoxantront, 5-FU-t, folinsavat és cisz-platinát szállítottak öt cikluson keresztül. Míg a p53 túlexpressziója rosszabb kimenetelekkel társult, nem megbízható prognosztikai marker a nem differenciált és palliatív esetekben való gyakoribb előfordulása miatt, ami kiemeli a prognosztikai értékelés összetettségét a hasnyálmirigyrákban.

Adjuváns regionális kemoterápia előrehaladott hasnyálmirigyrákban: prospektív vizsgálat eredményei.

Az adjuváns regionális kemoterápia jelentősen javította a túlélést UICC III. stádiumú hasnyálmirigyrákos betegeknél a tumor reszekciója után, a medián túlélést 18,5 hónapra hosszabbítva, szemben a 9,3 hónappal a kezeletlen kontrollokban (p < 0,0006). A hat cikluson át tartó kezelés, amely mitoxantront, folinsavat, 5-FU-t és cisz-platinát tartalmazott, jól tolerálható volt, csak az esetek 6%-ában fordult elő súlyos toxicitás (WHO III) és nem volt IV. fokozatú toxicitás. A hepatikus betegség progressziója elnyomódni látszott, ami kiemeli a regionális kemoterápia potenciálját hatékony adjuváns kezelésként reszekált hasnyálmirigyrákban.

Multimodális terápiák ductalis hasnyálmirigyrákban. A jövő.

A truncus coeliacuson keresztüli intraarteriális infúziós kemoterápia külső besugárzással kombinálva ígéretes multimodális megközelítés a hasnyálmirigyrák kezelésére, beleértve a reszekálható és nem reszekálható eseteket. A palliatív, adjuváns és neoadjuváns terápiák áttekintése kiemeli potenciálját az UICC-III nem reszekálható hasnyálmirigyrák kimenetelének javításában, valamint egy kombinált neoadjuváns/adjuváns stratégia részeként reszekálható eseteknél. A megközelítés további finomítása és vizsgálata célja, hogy növelje hatékonyságát és kiterjessze alkalmazását.

Molekuláris onkológia hasnyálmirigyrákban.

A hasnyálmirigyrák továbbra is rendkívül agresszív marad, rossz prognózissal, a diagnosztika és a kezelés fejlődése ellenére. A molekuláris vizsgálatok gyakori mutációkat azonosítottak a p53 és K-ras génekben, valamint a növekedési faktorok és adhéziós molekulák megváltozott expresszióját, amelyek hozzájárulnak a sejt-sejt kölcsönhatások és a növekedésszabályozás megzavarásához. A tumormarkerek, mint például a CA19-9 és CEA, segítik a diagnózist és a monitorozást, de hatókörük korlátozott. Az új molekuláris biológiai technikák betekintést nyújtanak a hasnyálmirigyrák mechanizmusaiba, és potenciális lehetőségeket kínálnak a jobb diagnózis, prognosztikai eszközök és célzott terápiák számára.

Intraarteriális adjuváns kemoterápia pancreatoduodenectomia után hasnyálmirigyrákban: jelentős csökkenés a májáttétek előfordulásában.

Az adjuváns truncus coeliacus infúziós (CAI) kemoterápia jelentősen javította a kimenetelt reszekált hasnyálmirigyrákos betegeknél. 24 betegen végzett vizsgálatban a CAI 23 hónapra hosszabbította a medián túlélést, szemben a 10,5 hónappal adjuváns terápia nélkül. Az R0 reszekciókon átesett és CAI-t kapott betegek 54%-os 4 éves túlélési arányt értek el, szemben a 9,5%-kal CAI nélkül. A májmetasztázisokat 17%-ra csökkentette, és a CAI-t jól tolerálták, csak 8% tapasztalt WHO III. fokozatú toxicitást, és egyik sem IV. fokozatút. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CAI ígéretes adjuváns terápia a túlélés javítására és a betegség progressziójának csökkentésére hasnyálmirigyrákban.

Nem reszekálható kolorektális májmetasztázisok regionális kemoterápiája mitoxantronnal, 5-fluorouracillal, folinsavval és mitomicin C-vel meghosszabbíthatja a túlélést.

Egy új hepatikus arteriális infúziós (HAI) protokoll, amely mitoxantront, 5-FU-t folinsavval és mitomicin C-t (MFFM) kombinál, 54%-os objektív válaszadási arányt ért el izolált, nem reszekálható kolorektális májmetasztázisos (CRLM) betegeknél. A medián túlélés 25,7 hónap volt a diagnózistól és 23,7 hónap a HAI kezdésétől számítva, a betegek 11%-a élte túl a 40 hónapot. A toxicitás kezelhető volt, 3. fokozatú események 34,9%-ban fordultak elő, nem volt szklerotizáló cholangitis vagy kezelésből adódó haláleset. Ez a protokoll ígéretesebb és biztonságosabb alternatívát kínál a hagyományos 5-FUDR-rel végzett HAI-hoz vagy a szisztémás kemoterápiához képest, és III. fázisú vizsgálatokban való további összehasonlítást indokol.

Truncus coeliacus adjuváns kemoterápia. Prospektív vizsgálat eredményei.

Az adjuváns truncus coeliacus infúziós (CAI) kemoterápia jelentősen javította a túlélést reszekált hasnyálmirigyrákos betegeknél, 21 hónapos medián túléléssel, szemben a 9,3 hónappal a történelmi kontrollokban (p < 0,0003). Ez a jól tolerálható kezelés hat ciklus mitoxantront, folinsavat, 5-FU-t és ciszplatint tartalmazott a truncus coeliacus katéteren keresztül. A toxicitás alacsony volt, a ciklusok csak 8%-ában okozott WHO III. fokozatú mellékhatásokat, és nem volt IV. fokozatú toxicitás. Ezek az eredmények kiemelik a CAI-t mint ígéretes és hatékony adjuváns terápiát a hasnyálmirigyrákos betegek túlélésének meghosszabbítására tumorreszekció után.

A ciklin D1 túlexpressziója humán hasnyálmirigyrákban rossz prognózissal társul.

A ciklin D1 túlexpresszióban van hasnyálmirigy adenokarcinómában, génamplifikációt figyeltek meg az esetek 25%-ában, és mRNS túlexpressziót 82%-ban. Az immunhisztokémiai elemzés nukleáris túlexpressziót mutatott ki a tumorsejtek 68,4%-ában, amely szignifikánsan korrelált a rosszabb kimenetellel. A ciklin D1 túlexpresszióval rendelkező betegek medián túlélése 10,5 hónap volt, szemben a 18,1 hónappal az anélküli betegeknél (P < 0,01). Ezek az eredmények a ciklin D1-et potenciális prognosztikai markerként és terápiás célpontként emelik ki a hasnyálmirigyrákban.

A szérum neopterin szintje emelkedett hasnyálmirigyrákos betegeknél, és korrelál a prognózissal.

Ez a tanulmány a szérum neopterint potenciális prognosztikai markerként emeli ki a hasnyálmirigyrákban (PC). A megemelkedett neopterinszintek (>2 pmol/ml), amelyek a sejtes immunaktiváció jelei, szignifikánsan jobb túléléssel társultak a PC minden stádiumában, különösen előrehaladott stádiumokban (p < 0,001). Reszekálható esetekben a megemelkedett neopterin szintén megnövekedett túléléssel korrelált, és független prognosztikai tényezőnek bizonyult. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az aktív immunválasz pozitívan befolyásolja a PC kimenetelét, és arra mutatnak, hogy a támogató immunterápia potenciális előnnyel járhat ebben a betegcsoportban.

Hasnyálmirigyrák: ki részesül előnyben a kuratív reszekcióból?

A sebészi reszekció továbbra is az egyetlen kuratív lehetőség hasnyálmirigyrákban, elsősorban UICC I. vagy II. stádiumú betegségben szenvedő betegek számára. Az R0 reszekció elérése, amely a környező szövetek és nyirokrendszeri struktúrák széleskörű eltávolítását igényli, jelentősen meghosszabbítja a medián túlélést a standard reszekcióhoz képest. Azonban még a szövettanilag negatív nyirokcsomók is gyakran rejtenek rákos sejteket, amelyeket molekuláris technikák az esetek 50%-ában mutatnak ki. Az agresszív sebészi megközelítések megfontolhatók III. stádiumú betegeknél, bár a hosszú távú túlélés ritka. A posztoperatív kihívások közé tartozik az idegfonat reszekciójából eredő súlyos hasmenés és a májban és a peritoneumban való gyakori kiújulás. Az adjuváns sugár-kemoterápia szerény túlélési előnyöket kínál, de az általános prognózis rossz marad.

A sejtnövekedés és a ciklin D1 expresszió szabályozása a konstitutívan aktív FRAP-p70s6K útvonal révén humán hasnyálmirigyrák-sejtekben.

A FRAP-p70s6K jelátviteli útvonal konstitutívan aktív a hasnyálmirigyrák sejtekben (MiaPaCa-2, Panc-1) és szövetekben, elősegítve a rákos sejtek proliferációját. Ezen útvonal gátlása rapamicinnel defoszforilálta a kulcsfontosságú downstream célpontokat (p70s6K, 4E-BP1), elnyomta a DNS-szintézist, csökkentette a horgonyfüggő és -független növekedést, és jelentősen csökkentette a ciklin D1 expresszióját. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a FRAP-p70s6K útvonal megcélzása olyan gátlókkal, mint a rapamicin, ígéretes terápiás stratégia lehet a hasnyálmirigyrák kezelésére.

Az Y kromoszóma elvesztése gyakori kromoszómális egyensúlyzavar hasnyálmirigyrákban, és lehetővé teszi a krónikus pancreatitistől való megkülönböztetést.

Az Y-kromoszóma elvesztése gyakori esemény a férfi hasnyálmirigyrákban, 11 hasnyálmirigyrák sejtvonal közül 8-ban és elsődleges tumorsejtekben megfigyelhető interfázis FISH analízissel. Ezzel szemben az Y-kromoszóma ép marad olyan jóindulatú állapotokban, mint a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás. Bár ennek az elvesztésnek nem állapítottak meg funkcionális szerepét, hatékonyan megkülönbözteti a rosszindulatú hasnyálmirigy-daganatokat a jóindulatú állapotoktól, ami lehetséges diagnosztikai hasznosságra utal a malignitás azonosításában férfi hasnyálmirigy-betegeknél.

A hasnyálmirigyfej karcinómája a processus uncinatusból kiindulva.

A hasnyálmirigyfej uncinát nyúlványának karcinóma (CUP) ritka, az értékelt hasnyálmirigyrák esetek 8%-át teszi ki. A CUP felhasi fájdalommal és fogyással jelentkezik, míg a sárgaság ritka és nem korai tünet. A diagnózis gyakran késik, az előrehaladott betegségre érrendszeri érintettség (48% vs. 19% a ventrális hasnyálmirigyfej karcinómában, VPC) és távoli áttét jellemző. A számítógépes tomográfia (CT) a leghatékonyabb diagnosztikai eszköz (93% érzékenység), ellentétben az endoszkópos retrográd kolangiopankreatográfiával (21% érzékenység). A CUP-nak alacsonyabb a reszekciós aránya (64% vs. 92% a VPC-ben) és jelentősen rosszabb a medián túlélése (5 vs. 11 hónap). Az emelkedett CA19-9 szintek a klinikai tünetek mellett korai CT-képalkotást kell, hogy kiváltsanak az időben történő diagnózis érdekében.

A prokalcitonin klinikai értéke a fertőzött nekrózis előrejelzésében akut pancreatitisben.

Ez a tanulmány kiemeli a szérum prokalcitonint (PCT) mint értékes, nem invazív biomarkert a hasnyálmirigy-elhalás fertőződésének (IN) előrejelzésére akut hasnyálmirigy-gyulladásban (AP). A PCT szintek jelentősen magasabbak voltak az IN-es betegeknél a steril elhalással (SN) rendelkezőkhöz képest, míg a CRP-szintek nem tettek különbséget a csoportok között. Egy 1,8 ng/ml-es PCT küszöbérték két egymást követő napon 95% érzékenységgel, 88% specificitással és 90% pontossággal jósolta az IN-t, hasonlóan a vezérelt finomtű-aspirációhoz (FNA). Ezenkívül a műtét utáni tartósan magas PCT-szintek folyamatos hasnyálmirigy-szepszisre utaltak. A PCT monitorozás megbízható alternatívát nyújt az IN diagnosztizálására és a műtét utáni szövődmények értékelésére.

Fokozott angiogenin expresszió a hasnyálmirigyrákot körülvevő obstruktív krónikus pancreatitisben, de nem tiszta krónikus pancreatitisben.

Ez a tanulmány kiemeli az angiogenin (ANG) különböző szerepét a hasnyálmirigyrákban a krónikus hasnyálmirigy-gyulladáshoz képest. Az ANG expresszió hiányzik a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban és a normál hasnyálmirigy-szövetekben, nincs jelentős különbség a szérum ANG-szintekben a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegek (352,1 ng/ml) és az egészséges egyének (357,6 ng/ml) között. Ezzel szemben a hasnyálmirigyrák szövetekben emelkedett ANG mRNS figyelhető meg acinus sejtekben és interszticiális fibroblasztokban, fokozott fehérje-expresszióval és magasabb szérum ANG-szintekkel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ANG kifejezetten a hasnyálmirigyrák tumor mikrokörnyezetében vesz részt, és nem a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, aláhúzva lehetséges szerepét mint rák-specifikus biomarker vagy terápiás célpont.

Az epidermális növekedési faktor (EGF) és az epidermális növekedési faktor receptor (EGF-R) szérum- és megfelelő szöveti mérései. Klinikai jelentőség hasnyálmirigyrákban és krónikus pancreatitisben.

Ez a tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy az epidermális növekedési faktor (EGF) és receptora (EGF-R) rutin szérum mérései nem hatékonyak a hasnyálmirigyrák szűrésére, annak ellenére, hogy ezen markerek szöveti túlexpressziója gyakori a ductalis hasnyálmirigyrákban. A szérum EGF és EGF-R szintek nem voltak jelentősen emelkedettek a hasnyálmirigyrákos betegeknél a kontrollokhoz képest, és nem korreláltak a tumormarkerekkel vagy a betegség stádiumával. Érdekes módon a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegek jelentősen csökkent EGF és EGF-R szinteket mutattak, amelyek korreláltak az exokrin elégtelenséggel. Bár nem alkalmas rutin szűrésre, a szérum EGF és EGF-R mérések segíthetnek a hasnyálmirigyrák megkülönböztetésében a krónikus hasnyálmirigy-gyulladástól a diagnosztikailag nehéz esetekben.

A kaszpáz-1 túlexpressziója hasnyálmirigy-betegségekben: következmények egy apoptózison túli funkcióra.

Ez a tanulmány kiemeli a kaszpáz-1 eltérő túlexpressziós mintázatait a hasnyálmirigyrákban és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, ami az apoptózison túlmutató szerepekre utal. A hasnyálmirigyrákban a minták 71%-a mutatott citoplazmatikus kaszpáz-1 túlexpressziót a tumorsejtekben, ami jelentősen korrelált ismert prognosztikai markerekkel, például a ciklin D1-gyel, EGF-fel és EGF-R-rel. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás magas kaszpáz-1 expressziót mutatott atrofikus acinus sejtekben (nukleáris), hiperplasztikus ductusokban és dedifferenciálódó acinus sejtekben (citoplazmatikus). A Western blot analízis megerősítette a 45 kDa prekurzor jelenlétét a rákminták 80%-ában és a hasnyálmirigy-gyulladásos minták 86%-ában, míg az aktív 30 kDa forma 60%-ban, illetve 14%-ban volt kimutatható. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kaszpáz-1 új szerepet játszhat a tumor-proliferációban apoptotikus funkciója mellett.

A p53 nukleáris felhalmozódása szignifikánsan korrelál a klinikai jellemzőkkel, és fordítottan a ciklin-függő kináz inhibitor p21(WAF1/CIP1) expressziójával hasnyálmirigyrákban.

Ez a tanulmány jelentős korrelációt mutat a p53 túlexpresszió és a p21(WAF1/CIP1) expresszió között hasnyálmirigy adenokarcinómában, mind szöveti mintákban, mind sejtvonalakban (P < 0,005). A p53 túlexpresszió a tumor stádiumával, méretével, gradusával és nyirokcsomó-áttétekkel is korrelált, míg a p21(WAF1/CIP1) expresszió csak a tumor méretével. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a p21(WAF1/CIP1) expresszió elsősorban az aktív p53-tól függ, de p53-független útvonalak jelenléte modulálhatja a p21(WAF1/CIP1) indukcióját, ami potenciálisan befolyásolja annak klinikopatológiai jellemzőkkel való kapcsolatát. Ez a kettős szabályozás kiemeli a p21(WAF1/CIP1) expresszió komplexitását a hasnyálmirigyrákban.

Szérum amiloid A kontra C-reaktív fehérje akut pancreatitisben: egy alternatív akut fázisú reaktáns klinikai értéke.

Ez a tanulmány a szérum amiloid A-t (SAA) értékeli a C-reaktív fehérje (CRP) alternatívájaként az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságának megítélésére. Bár mind az SAA, mind a CRP a tünetek kezdetétől számított 4 napon belül tetőzött, az SAA gyorsabban emelkedett, és szélesebb dinamikus tartományt mutatott (676 mg/L vs. 313 mg/L medián a hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknél). Az SAA hatékony volt a nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladás megkülönböztetésében az interstitialis ödémás hasnyálmirigy-gyulladástól, de a CRP korábbi megkülönböztetést és magasabb általános pontosságot kínált. Az SAA-szintek nem specifikusan emelkedtek más hasi rendellenességekben, de alacsonyak maradtak egészséges egyéneknél. Az SAA gyors válaszkészsége és alkalmazhatósága ellenére a CRP marad az előnyben részesített marker a szövődményes hasnyálmirigy-gyulladás korai, pontos stratifikációjához.

Az extracelluláris mátrix molekulák és receptoraik megváltozott expressziója krónikus pancreatitisben és hasnyálmirigy adenokarcinómában a normál hasnyálmiriggyel összehasonlítva.

Ez a tanulmány kiemeli a különböző integrin és extracelluláris mátrix (ECM) expressziós mintázatokat krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban (CP) és hasnyálmirigy adenokarcinómában (PC) a normál hasnyálmiriggyel (NP) összehasonlítva. CP-ben az integrin expresszió nagyrészt hasonlított az NP-hez, kivéve az alfa V-t, amely időnként acinus sejtekben is kifejeződött. PC-ben az alfa 2, alfa 3 és alfa 6 diffúzan túlexpresszálódott, míg az alfa 5 hiányzott. Az alapmembrán (BM) folyamatos festést mutatott CP-ben, de megszakadt vagy hiányzott PC-ben, korrelálva a IV-es típusú kollagén, laminin és vitronectin vesztéssel. A fibronectin diffúzan expresszálódott mindkét CP és PC stromájában. Intracelluláris vitronectint egyes acinus, ductus és karcinóma sejtekben figyeltek meg. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a megváltozott integrin és ECM expressziós mintázatok hozzájárulnak a

A hasnyálmirigy cisztikus daganatai: diagnosztikus pontosság, patológiai megfigyelések és sebészi következmények.

A cisztás hasnyálmirigy-daganatok, bár ritkák (az elsődleges hasnyálmirigy-elváltozások 1%-a), egyre gyakrabban diagnosztizálhatóak. Ez a 51, savós és mucinos cisztadenomával és cisztadenokarcinómával kezelt beteget vizsgáló tanulmány hangsúlyozza a sebészi reszekció előnyeit. Bár a számítógépes tomográfia és az ERCP hatékony diagnosztikai eszközök voltak, egyes savós daganatok normál ERCP leleteket mutattak. A sebészi reszekciót egy eset kivételével mindenkinél elvégezték, perioperatív halálozás nélkül. Minden reszekált jóindulatú daganatos beteg túlélte a műtétet, míg a mucinos cisztadenokarcinómáknál 6 év után 36%-os késői halálozás volt. Az eredmények minden cisztás hasnyálmirigy-daganat sebészi reszekcióját támogatják a tünetek és a rosszindulatú átalakulás lehetősége miatt.

Regionális kemoterápia egyéni in vitro kemoszenzitivitás-vizsgálat alapján: prospektív döntéstámogató vizsgálat.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a humán tumor-kolónia-formáló vizsgálat (HTCA) hatékonyan irányítja a gyógyszerválasztást a máj artéria infúziójához máj-daganatok esetén, javítva a kezelési eredményeket. A HTCA érzékenysége korrelált a stabil vagy reagáló betegséggel (CR + PR + NC) az esetek 93%-ában, és a klinikai válasszal (CR + PR) az 55%-ában. Az in vitro érzékeny daganatos betegeknek jelentősen alacsonyabb volt a májon belüli progressziós rátájuk (7% vs. 57%, P < 0,05), mint az in vitro rezisztens eseteknek. Összességében 83% ért el CR + PR + NC választ, 50%-os klinikai válaszadási aránnyal. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a HTCA optimalizálhatja az egyénre szabott regionális kemoterápiát, fokozva annak hatékonyságát.

Az immunkompetens perifériás vér limfociták eloszlásbeli és működésbeli elváltozásai krónikus pancreatitisben szenvedő betegeknél.

Ez a tanulmány feltárja, hogy a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás jelentősen megváltoztatja az immunfunkciót, növelve a CD3(+) T-sejteket, beleértve a CD4(+) és CD8(+) alcsoportokat, miközben csökkenti a blasztogén választ az immunstimulációra. A természetes ölősejtek és B-limfociták érintetlenek maradtak. Figyelemre méltó, hogy egy évvel a hasnyálmirigyfej-reszekció után az immunsejtek eloszlása és működése visszatért a normálishoz. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a krónikus gyulladás a hasnyálmirigy-gyulladásban rontja az immunkompetenciát, és a gyulladásos góc sebészi eltávolítása helyreállíthatja az immunfunkciót, kiemelve a sebészet előnyeit a kiválasztott betegeknél.

A ciklooxigenáz-2 túlexpresszióban van krónikus pancreatitisben.

Ez a tanulmány kiemeli a ciklooxigenáz-2 (COX-2) szerepét a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, amely túlexpresszióját mutatja atrofikus acinus sejtekben (80%), hiperplasztikus ductus sejtekben (86%) és szigetsejtekben (97%), de nem a normál hasnyálmirigy-szövetekben. A COX-2 túlexpresszió jelentősen korrelált az akut hasnyálmirigy-gyulladás rohamok gyakoriságával, magasabb szintekkel az öt epizódnál többet tapasztaló betegeknél (p = 0,004). Nem figyeltek meg korrelációt más klinikai jellemzőkkel, mint a betegség időtartama, diabétesz, alkoholfogyasztás vagy dohányzás. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a COX-2 a gyulladás kulcsfontosságú közvetítője a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, és potenciális szerepet játszhat a betegség progressziójában.

A kaszpáz-1 gátlása sejthalált indukál hasnyálmirigyrák-sejtekben, és potenciálisan modulálja a bcl-2 családhoz tartozó fehérjék expressziós szintjét.

Ez a tanulmány feltárja, hogy a kaszpáz-1 gátlása hasnyálmirigy-karcinóma sejtekben nem apoptotikus, nekrotikus jellegű sejthalált indukál különböző sejtvonalakban, beleértve az AsPC-1-et, BxPC-3-at, MiaPaCa-2-t és Panc-1-et. Egy sejtpermeábilis kaszpáz-1 gátlóval végzett kezelés növelte a pro- és anti-apoptotikus fehérjék bcl-2 és bax expresszióját, míg a bcl-x(L) szintek változatlanok maradtak. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kaszpáz-1 szerepet játszhat az anti-apoptotikus mechanizmusokban a hasnyálmirigy-karcinómában, kiemelve komplex hozzájárulását a tumorsejt-túléléshez és potenciálját mint terápiás célpontot.

Az extracelluláris mátrix fehérjék összehasonlító elemzése krónikus pancreatitisben: különbségek a hasnyálmirigy feje és farka között.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy gyulladásos tömeggel járó krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban (cP) a fibrózis a hasnyálmirigyfejben kifejezettebb, mint a farokban. A fibrózis szintje 64% versus 47% volt alkohol-indukált cP-ben, és 40% versus 32% idiopátiás cP-ben. A IV-es típusú kollagén és laminin erősebben fejeződött ki a hasnyálmirigyfejben, különösen a ductus epitéliumokban, míg más extracelluláris mátrix fehérjék (ECMP-k) nem mutattak jelentős különbséget a régiók között. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a hasnyálmirigyfej a cP "pacemakereként" működik, a IV-es típusú kollagén és laminin potenciálisan lokalizált fibrotikus és gyulladásos folyamatokat vezérel.

A RAW 264.7 makrofág sejtvonalban fokozott oxidatív stressz részben az S-nitrozo-tiol által indukált glutation-reduktáz gátláson keresztül közvetített.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a nitrogén-monoxid (NO), akár endogén módon termelődik, akár exogén módon alkalmazzák, képes gátolni a glutation-reduktázt (GR) a makrofág-szerű RAW 264.7 sejtekben S-nitrozotiol képzésén keresztül. Ez a gátlás csökkenti a sejtes glutation (GSH) szinteket, ami fokozott oxidatív stresszhez vezet, amelyet megnövekedett szuperoxid-termelés jelez. A hatás specifitását NO-szintáz-gátlókkal és hemoglobin-variánsokkal igazolták. Ezek az eredmények azonosítják a GR-t az S-nitrozotiolok kritikus célpontjaként, összekapcsolva az NO-t az oxidatív stressz szabályozásával a makrofágokban.

A CD44, CD44v6 és neopterin alacsony szérumszintje immunműködési zavart jelez krónikus pancreatitisben.

Ez a tanulmány feltárja, hogy a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás csökkent immunaktivitással társul, amit jelentősen alacsonyabb szérum CD44, CD44v6 és neopterin szintek, valamint nem szignifikánsan csökkent IL-2 receptor szintek igazolnak a kontrollokhoz képest. Ezek az eredmények függetlenek az immunszuppresszív tényezőktől, mint az alkoholfogyasztás, dohányzás vagy diabétesz, ami arra utal, hogy a krónikus gyulladásos folyamat közvetlenül hozzájárul a T-limfocita és makrofág aktiváció károsodásához. Az eredmények azt jelzik, hogy a sebészi reszekció segíthet helyreállítani az immunfunkciót ezeknél a betegeknél.

A CD44 splice-mintázata megváltozott diszplasztikus elváltozásokat mutató krónikus pancreatitisben.

Ez a tanulmány kiemeli a CD44 splice variánsok lehetséges szerepét a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásból a hasnyálmirigyrákba való progresszióban. A CD44s széles körben expresszálódott minden hasnyálmirigy-sejtben, míg a CD44v6 expresszió a ductus sejtekre korlátozódott, és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban túlexpresszálódott a normál hasnyálmirigyhez képest. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás eseteinek 12,5%-ában megváltozott CD44 splice mintázatot figyeltek meg, amely hasonlított a hasnyálmirigyrákban észlelthez. Jelentős, hogy ez a mintázat két olyan betegnél is jelen volt, akiknél krónikus hasnyálmirigy-gyulladás után hasnyálmirigyrák alakult ki. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CD44 variánsok korai diszplasztikus változásokat reprezentálhatnak, és szerepet játszhatnak a hasnyálmirigy-tumorgenezisben.

Az intercelluláris adhéziós molekula-1 bazális expressziója és citokin-indukciója humán hasnyálmirigyrák sejtvonalakban.

Ez a tanulmány feltárja, hogy az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) változóan expresszálódik a hasnyálmirigyrák sejtvonalakban, és jelentősen indukálható tumor nekrózis faktor-alfával (TNF-α) és interferon-gammával (IFN-γ). A Panc-1 mutatta a legmagasabb kiindulási ICAM-1 expressziót, míg a PaCa-2 és AsPC-1 alacsony kiindulási szinteket mutatott. Stimuláció után az AsPC-1 figyelemre méltó 32-szeres növekedést mutatott, mérsékelt indukcióval más vonalakban, például a PMH-3-ban és a PaCa-2-ben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ICAM-1 túlexpresszió, különösen gyulladásos stimulusok hatására, szerepet játszhat a hasnyálmirigyrák progressziójában és az immun-interakciókban.

Az immunsejtek szerepe akut és krónikus pancreatitisben: amikor a barátokból ellenség lesz.

NEM TALÁLHATÓ

Fokozott etheno-DNS adduktok Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és krónikus pancreatitisben szenvedő betegek érintett szöveteiben.

Ez a tanulmány feltárja, hogy a krónikus gyulladás, ahogy az olyan állapotokban megfigyelhető, mint a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás és a gyulladásos bélbetegség, a promutagén etheno-DNS-adduktumok, különösen az epszilondC és epszilondA emelkedett szintjéhez vezet. Ezek az adduktumok, amelyeket oxidatív stressz és lipid-peroxidáció okoz, jelentősen magasabbak voltak a gyulladt szövetekben a nem gyulladt szövetekhez képest, különösen az epszilondC szintek voltak emelkedettek. Ez arra utal, hogy a krónikus gyulladás olyan DNS-károsodást generál, amely mutációkat indíthat el K-ras és p53 génekben, hozzájárulva a rák kialakulásához ezekben a magas kockázatú állapotokban.

A CD44v6 sejtfelszíni expresszió a makrofágok és makrofág-szerű sejtek közös jellemzője – következmények egy természetes makrofág extravazációs mechanizmus tumorsejtek általi utánzására.

Ez a tanulmány a hasnyálmirigyrákos betegekben és egészséges egyénekben egyaránt megtalálható oldható CD44standard (sCD44s) és CD44v6 eredetét vizsgálta. A kísérletek kimutatták, hogy a monociták és makrofágok stimuláció hatására expresszálják és szekretálják ezeket a molekulákat, és a makrofág-differenciálódott sejtek mutatják a legmagasabb szinteket. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az sCD44s és sCD44v6 általános adhéziós molekulák, amelyek makrofágokhoz és makrofág-szerű sejtekhez kapcsolódnak, és betekintést nyújtanak szélesebb fiziológiai és patológiai szerepükbe.

Dendritikus sejt terápia hasnyálmirigyrákos betegek palliatív kezelésében. Tapasztalatok 200 betegnél

A hasnyálmirigyrák medián túlélése az előrelépések ellenére rossz marad. A LANEX-DC® dendritikus sejt terápiával a palliatív ellátás mellett kezelt 200 beteg retrospektív elemzése ígéretes eredményeket mutatott. A medián túlélés 9,1 hónap volt, jelentős javulással a korán terápiát kezdő betegeknél (11,8 vs. 7,9 hónap, p=0,009) és a több ciklust kapóknál (17,5 vs. 7,4 hónap, p=0,001). A fiatalabb betegek (<65 év) is jobb eredményeket értek el (p=0,004). A terápiát jól tolerálták, ami életképes megközelítést jelent a túlélés meghosszabbítására ebben a kihívást jelentő betegségben.

Duodenumot megőrző szubtotális és totális hasnyálmirigyfej-reszekciók a hasnyálmirigy gyulladásos és cisztikus neoplasztikus elváltozásai esetén

A korlátozott sebészi eljárások, mint például a szubtotális vagy teljes hasnyálmirigyfej-reszekció, hatékony alternatívákat kínálnak a Whipple-műtéttel szemben a hasnyálmirigyfej gyulladásos és jóindulatú daganatos elváltozásaira. Ezek a technikák megőrzik a gyomrot, a patkóbelet és az epeutakat, miközben teljes tumoreltávolítást érnek el és megelőzik a karcinogenezist. Alacsonyabb morbiditással, gyorsabb felépüléssel és jobb életminőséggel társulnak a Whipple-reszekcióhoz képest, így előnyben részesített lehetőségek a megfelelő esetekben.

Duodenumot megőrző teljes hasnyálmirigyfej-reszekció a hasnyálmirigyfej cisztikus neoplasztikus elváltozásai esetén

A patkóbél-megőrző hasnyálmirigyfej-reszekció (DPPHRt) szegmentális patkóbél-reszekcióval biztonságos és hatékony sebészi lehetőség a cisztás daganatos hasnyálmirigy-elváltozások kezelésére, beleértve az IPMN-t, MCN-t és a cisztás EN-t. A 15 kezelt beteg közül olyan szövődmények, mint a késleltetett gyomorürítés és az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordultak, de a kórházi halálozás 0% volt. Ez az eljárás nemcsak az onkológiai teljességet biztosítja, hanem megelőző stratégiaként is szolgál a hasnyálmirigyrák ellen, ami hosszú távú előnyét mutatja.

Krónikus pancreatitis: gyulladásos tömeg a hasnyálmirigy fejében – a krónikus pancreatitis pacemakere

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, amely elsősorban a krónikus alkoholfogyasztáshoz kapcsolódik, az exokrin hasnyálmirigyet érinti, és komplex patológiai folyamatokat foglal magában. A vezető elmélet a betegséget az alkoholfogyasztásból eredő fehérjelerakódások képződésének tulajdonítja, amelyek elzárják a hasnyálmirigy-kivezetőcsatornákat és krónikus gyulladást indukálnak. Egy másik hipotézis szerint ismétlődő akut hasnyálmirigy-gyulladási epizódokból származik, amelyek nekrózist, fibrózist és ductális elzáródást okoznak. A dohányzás is jelentős tényező, hozzájárulva a meszesedett krónikus hasnyálmirigy-gyulladáshoz. Ezen felismerések ellenére a pontos okozati és patológiai mechanizmusok továbbra is tisztázatlanok.

A korai és késői antibiotikum-kezelés hatása kísérletes akut pancreatitisben patkányokban

Egy patkány modellben nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladásra a korai és késői antibiotikum-kezelések ciprofloxacinnal/metronidazollal és imipenemmel hatékonyan csökkentették a hasnyálmirigy-fertőzési arányt. Azonban az extrapankreatikus fertőzések csak a korai antibiotikum-terápiával csökkentek jelentősen. A ciprofloxacin/metronidazol csökkentette a bélbaktériumok számát is, ellentétben az imipenemmel. Ezek az eredmények kiemelik a korai beavatkozás fontosságát a szövődmények megelőzésében, és további klinikai vizsgálatok szükségesek az antibiotikumok időzítésének és hatékonyságának optimalizálásához emberi hasnyálmirigy-gyulladásban.

A BRCA1 down-regulációja krónikus pancreatitisben és sporadikus hasnyálmirigy adenokarcinómában

A megváltozott BRCA1 expresszió, de nem a BRCA2, szerepet játszik a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban és a szórványos hasnyálmirigy adenokarcinómában. A BRCA1 expresszió jelentősen csökkent krónikus alkoholos hasnyálmirigy-gyulladásban és hasnyálmirigyrákban. A rendszeres BRCA1 expresszióval rendelkező betegek jobb 1 éves túlélést mutattak a csökkent vagy hiányzó expresszióval rendelkezőkhöz képest. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a BRCA1 hozzájárul a hasnyálmirigyrák progressziójához, és prognosztikai markerként szolgálhat, kiemelve jelentőségét a nem-örökletes hasnyálmirigy-karcinogenezisben.

Hasnyálmirigyrák kezelése: a tények kihívása

A hasnyálmirigy-adenokarcinóma továbbra is a leghalálosabb gasztrointesztinális rák, a hosszú távú túlélési arány 3% alatt van a sebészi technikák fejlődése és a csökkent perioperatív szövődmények ellenére. Még R(0) reszekció után is a legtöbb beteg visszaesést tapasztal nem detektált vagy el nem távolított rákos sejtek miatt, például nyirokcsomókban vagy idegfonatokban. Az adjuváns kemoterápia vagy radiokemoterápia 6-10 hónappal meghosszabbíthatja a medián túlélést, de nem hoz jelentős hosszú távú előnyöket. A javított vizsgálati metrikák, mint például a tényleges túlélési arányok, progressziómentes túlélés és életminőség-értékelések, kritikusak a kezelés hatékonyságának értékeléséhez. Bár a sebészet marad az egyetlen gyógyító lehetőség,

A Beger-eljárás

Adjuváns regionális infúziós terápia

A biglikán túlexpressziója hasnyálmirigyrákban, és G1-sejtciklus-leállást indukál hasnyálmirigyrák sejtvonalakban

A biglikán (PG-I), az extracelluláris mátrix összetevője, túlexpresszálódik hasnyálmirigyrákban, és gátolhatja a tumornövekedést. A PG-I szintek magasabbak voltak rákos mintákban a normál vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos szövetekhez képest. A transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-β) stimulálta a PG-I expresszióját fibroblasztokban és rákos sejtekben. A PG-I G1 sejtciklus-leállást indukált hasnyálmirigyrák sejtekben a p27 növelésével és a ciklin A és PCNA csökkentésével, részben elnyomva a Ras és ERK jelátvitelt. A PG-I természetes védelmi mechanizmust képviselhet a tumorprogresszió lassítására.

Az anti-ICAM-1 antitest modulálja az acinaris sejtek apoptózisának késői megjelenését és a korai nekrózist taurokoláttal indukált kísérletes akut pancreatitisben

Súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladásban (SAP) az acinus sejtek halála először nekrózis révén következik be, majd a későbbi szakaszokban apoptózis követi. Patkány modellben a nekrózis azonnal a hasnyálmirigy-gyulladás indukciója után kezdődött, kiterjedt parenchymás károsodással és neutrofil beszivárgással 6 óra alatt, a TNF-α mRNS felszabályozása mellett. Az apoptózis korán ritka volt, de 24 órára jelentősen megnövekedett. Az anti-ICAM-1 előkezelés csökkentette a neutrofil beszivárgást, a TNF-α expressziót és a nekrózist, miközben elnyomta az apoptózist. A neutrofilek a TNF-α útján úgy tűnik, hogy mind a nekrózishoz, mind az apoptózishoz hozzájárulnak SAP-ban.

A kaszpáz-1 (interleukin-1β konvertáló enzim) túlexpressziója krónikus pancreatitisben és részvétele az apoptózisban és proliferációban

A kaszpáz-1, korábban interleukin-1-béta konvertáló enzimnek nevezett, volt az első leírt tagja a kaszpázoknak nevezett cisztein-proteázok csoportjának. Feltételezik, hogy a kaszpázok fontos szerepet játszanak az apoptózisban, de újabb megfigyelések azt mutatják, hogy a kaszpáz-1 részt vehet a sejtproliferációban is. Megvizsgáltuk a kaszpáz-1 expresszióját 38 krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos szövetben, hat hasnyálmirigy-gyulladásos szövetben hasnyálmirigy-karcinómás betegektől és kilenc normál hasnyálmirigy-szövetben immunhisztokémiával. Western blot analízist alkalmaztunk az immunhisztokémiai eredmények megerősítésére. A kaszpáz-1 egyértelmű expresszióját találtuk krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, de nem a normál hasnyálmirigy-szövetekben. Érdekes módon a kaszpáz-1 expresszióját három különálló morfológiai kompartmentben találtuk: (i) atrofikus acinus sejtekben (31 a 35-ből; 89%), (ii) proliferáló ductális eredetű sejtekben (33 a 38-ból; 87%), és (iii) tubuláris struktúrákká redifferenciálódó acinus sejtekben (26 a 31-ből; 83%). Ezeket az immunhisztokémiai eredményeket Western blot analízis erősítette meg, amely a szövetek 85%-ában mutatta a kaszpáz-1 expresszióját. Nem találtunk korrelációt a vizsgált klinikopatológiai jellemzők és a kaszpáz-1 expresszió között krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban. Összegzésül, a kaszpáz-1 expressziója gyakori esemény krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, és eloszlási mintája ennek a proteáznak két funkcióját tükrözheti: egyrészt részvételét az apoptotikus útvonalban atrofikus acinus sejtekben, másrészt szerepét a proliferációban és differenciálódásban proliferáló ductus sejtekben.

Az Y kromoszóma elvesztése gyakori kromoszómális egyensúlyzavar hasnyálmirigyrákban, és lehetővé teszi a krónikus pancreatitistől való megkülönböztetést

A hasnyálmirigyrákban genetikai változások azonosítására irányuló vizsgálatban reprezentációs különbség-elemzést használtunk, amely 2 különböző fragmens izolálásához vezetett, amelyek az Y-kromoszómán deletálódtak egy férfi hasnyálmirigy adenokarcinómás beteg xenografált tumor DNS-ében. Az Y-kromoszóma anyagvesztését továbbá 11 férfi eredetű hasnyálmirigyrák sejtvonalban vizsgáltuk, az Y-kromoszóma mentén elosztott 5 szekvenciával megjelölt hely (STS) PCR-amplifikációjával; 11 sejtvonalból 8 az Y-kromoszóma teljes elvesztését mutatta, 3-ban pedig deletálódás volt. Az Y-kromoszóma in situ állapotának vizsgálatára interfázis FISH-analízist végeztünk paraffinmetszeteken hasnyálmirigy-karcinóma (n=7) és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás (n=7) szövetekből, és az Y-kromoszómális STS-markerek elvesztését 6 xenograft tumorban vizsgáltuk, amelyeket férfi hasnyálmirigyrákos betegekből nyertek. Ez az elemzés feltárta, hogy az Y-kromoszóma elvesztése in vivo történik elsődleges hasnyálmirigy-tumorsejtekben, míg az Y-kromoszóma ép volt a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban. Adataink arra utalnak, hogy az Y elvesztése gyakori esemény férfi hasnyálmirigy-daganatokban. Bár nincs bizonyíték az Y-kromoszóma elvesztésének funkcionális implikációjára, hatékonyan különbözteti meg a rosszindulatú és jóindulatú állapotot, mint például a krónikus hasnyálmirigy-gyulladást. Így ez a genetikai változás diagnosztikai hasznosságú lehet. © 2001 Wiley-Liss, Inc.

Gyulladásos mediátorok a humán akut pancreatitisben: klinikai és patofiziológiai vonatkozások

Akut hasnyálmirigy-gyulladásban a keringő és helyi citokin-koncentrációk, a hasnyálmirigy-gyulladás és a szervi diszfunkció közötti időbeli lefolyás és kapcsolat nagyrészt ismeretlen. Prospektív klinikai vizsgálatban mértük a proinflammatorikus citokineket, interleukin (IL)-1 béta, IL-6 és IL-8, az anti-inflammatorikus citokint, IL-10, az interleukin-1 béta receptor antagonistát (IL-1RA) és az oldható IL-2 receptort (sIL-2R), és korreláltattuk eredményeinket az akut hasnyálmirigy-gyulladás szervi és szisztémás szövődményeivel. 51 akut hasnyálmirigy-gyulladásos betegnél, akiket a tünetek kezdetétől számított 72 órán belül vettek fel, ezeket a paramétereket hét napig naponta mértük. Emellett 33 aszciteszből és a kiscsepleszes tasakból vett aspirátumot is mértünk. Tizenhat betegnek enyhe akut hasnyálmirigy-gyulladása (AP) volt és 35-nek súlyos AP (Atlanta-osztályozás); 18 betegnél kezelést igénylő szisztémás szövődmények alakultak ki. Minden mediátor emelkedett volt AP-ben. Az sIL-2R, IL-10 és IL-6 jelentősen emelkedett a távoli szervi elégtelenséggel rendelkező betegeknél. Az IL-1 béta/IL-1RA egyensúlyhiányát találtuk súlyos AP-ben és tüdőelégtelenségben. A szérum csúcs sIL-2R halálos kimenetelt jósolt, és az IL-1RA korai súlyossági marker volt. Az IL-6 volt a legjobb prognosztikai paraméter a tüdőelégtelenségre. Eredményeink azt sugallják, hogy a helyi mediátor-felszabadulás, valószínű IL-1 béta-IL-1RA egyensúlyhiánnyal súlyos esetekben, a pro- és anti-inflammatorikus mediátorok szisztémás megjelenését követi. A helyi és szisztémás mediátorok mintája szövődményes AP-ben a szisztémás limfocita aktiváció (amelyet a mediátorok helyi felszabadulása vált ki) szerepére utal a távoli szervi szövődményekben súlyos AP-ben.

A glutation kimerülése sejtnövekedés gátlást és fokozott apoptózist okoz hasnyálmirigyrák-sejtekben

Újabb tanulmányok kimutatták, hogy különböző daganatok fokozott szinten expresszálják a gyökfogó glutationt (GSH). Ezenkívül okunk van feltételezni, hogy a GSH kulcsfontosságú szerepet játszik a sejtproliferációban és a daganati rezisztenciában. Jelen vizsgálatban a sejtnövekedés és a GSH-szintek közötti kapcsolatot vizsgáltuk a hasnyálmirigy adenokarcinóma sejtvonalban, AsPC-1-ben, és a GSH jelentőségét a kemoterápiával szembeni daganati rezisztenciában. Az AsPC-1 sejtnövekedését transzformáló növekedési faktor-alfa (TGF-alfa) vagy borjúmagzati szérum (FCS) indította el. Ezután a sejtciklust, a sejtproliferációt és a sejtes GSH-tartalmat különböző időpontokban elemeztük butionin-szulfoximin (BSO) jelenlétében vagy hiányában. A GSH hatását a kemoterápia által kiváltott apoptózisra 5-fluorouracillal vagy melfalánnal vizsgáltuk BSO jelenlétében vagy hiányában. Végül összehasonlítottuk 15 hasnyálmirigy-tumor minta GSH-tartalmát 10 normál hasnyálmirigy-szövetmintával. A hasnyálmirigy-szövetek GSH-jának elemzése megnövekedett GSH-szinteket mutatott rákos szövetben a normálhoz képest (17,5 +/- 2,3 vs. 8,8 +/- 1,4 nmol/mg fehérje; P < 0,004). Az AsPC-1 inkubálása TGF-alfával vagy FCS-sel sejtproliferációhoz és sejtciklus-aktivitáshoz vezetett, míg a GSH-tartalom nem változott. A GSH-depletált sejtek inkubálása TGF-alfával nem stimulálta a sejtnövekedést. Ezenkívül a GSH-depletáció a melfalán utáni megnövekedett apoptózis-arányhoz vezetett (6,3 +/- 0,3 % vs. 11,2 +/- 0,3 %; P < 0,001), de nem az 5-fluorouracil-kezelés után. Összességében eredményeink megnövekedett GSH-szinteket mutatnak hasnyálmirigy-karcinómában és a GSH lényeges szerepét a sejtproliferációban és az AsPC-1 sejtek rezisztenciájában. Ezért a GSH-depletáció javíthatja az adjuváns terápia hatékonyságát hasnyálmirigy-karcinómában.

A humán akut pancreatitis többszervi elégtelensége fokozott lokális és szisztémás gyulladásos mediátorokkal társul

A rákos sejtek metasztázisának és invazivitásának lehetséges mechanizmusa a makrofág invazivitás utánzásával

A prokalcitonin klinikai értéke a fertőzött nekrózis előrejelzésében akut pancreatitisben

Cél: A hasnyálmirigy-elhalás fertőződése (IN) jelentős hatással van az akut hasnyálmirigy-gyulladás (AP) kezelésére és kimenetelére. Jelenleg a vezérelt finomtű-aspiráció (FNA) az egyetlen eszköz az IN pontos diagnosztizálására. A prokalcitonin (PCT), a kalcitonin 116 aminosavas propeptidje, magas koncentrációban található szepszises betegeknél. A jelen vizsgálatban elemeztük a szérum PCT klinikai értékét az IN előrejelzésére AP-ben, és összehasonlítottuk az eredményeket a vezérelt FNA-val.¶Elrendezés: Klinikai vizsgálat.¶Helyszín: Együttműködő vizsgálat az Ulmi Egyetem Általános Sebészeti és Klinikai Kémia/Patobiokémia Tanszékei között, Németország.¶Betegek: 61 AP-s beteg vett részt ebben a vizsgálatban, és morfológiai és bakteriológiai adatok alapján három csoportba sorolták őket: I. 22 ödémás hasnyálmirigy-gyulladásos beteg (AIP), II. 18 steril elhalásos beteg (SN), III. 21 IN-es beteg.¶Mérések és eredmények: Egy 14 napos megfigyelési időszakban a PCT-t immunoluminometriával mértük, a CRP-t lézernefelometriával rutinszerűen határoztuk meg. Az IN-es betegekben a PCT összkoncentrációja jelentősen magasabb volt, mint az SN-eseknél, míg a CRP szintek nem különböztek a két csoportban. Ezzel szemben mindkét paraméter csak alacsony koncentrációban fordult elő AIP-s betegeknél. ROC-analízissel a legjobb PCT határértéket az IN vagy tartós hasnyálmirigy-szepszis előrejelzésére 1,8 ng/ml-nél kaptuk. Ha ezt a határértéket legalább két egymást követő napon elérték, az IN 95%-os érzékenységgel, 88%-os specificitással és 90%-os pontossággal jósolható volt. A vezérelt FNA 91%, 79% és 84% érzékenységet, specificitást és pontosságot ért el az IN és SN megkülönböztetésében. Az IN sebészi kezelése után a medián PCT értékek továbbra is jelentősen magasabbak maradtak a tartós hasnyálmirigy-szepsziszes betegeknél (n = 12) azokhoz képest, akiknek zavartalan műtét utáni lefolyása volt (n = 7). Eredményeink azt mutatják, hogy a szérum PCT monitorozása nem invazív és pontos módszerként szolgálhat az IN előrejelzésére AP-ben, valamint a sebészi debridement után tartós szeptikus szövődményekkel rendelkező betegek kiválasztására.

A Vater-papilla tumora: tapasztalatok lokális vagy radikális reszekcióval 171 egymást követő betegnél

Ezt a vizsgálatot prospektíven az ampulla daganatainak reszekciója utáni túlélést meghatározó onkológiai tényezők értékelésére tervezték, összehasonlítva a helyi és radikális onkológiai reszekciót. Hipotézisünk az volt, hogy az ampulla rosszindulatú elváltozásaiban a T és N stádiumok a beteg hosszú távú kimenetelének fő meghatározói. A papilla adenomáiban a rosszindulatú elváltozások gyakorisága körülbelül 26%. Az ampulla villózus adenómája premalignus elváltozásnak tekintendő. A helyi excíziót jóindulatú adenómákra, a pankreatoduodenektómiát rosszindulatú elváltozásokra javasolják. 1982. január 1. és 1997. június 30. között 171 Vater-ampulla daganatos beteget kezeltek sebészileg. A demográfiai adatokat, intraoperatív tényezőket, tumor patológiai leleteket, valamint a műtét utáni rövid és hosszú távú utánkövetési adatokat prospektíven dokumentálták. A betegek közül 45-nek volt papilla adenómája és 126-nak rosszindulatú ampulla-elváltozása. 45 adenómás beteg közül 40-nél helyi reszekciót végeztek. 126 rosszindulatú elváltozásos beteg közül 98-nál radikális Kausch-Whipple-reszekciót vagy pylorus-megőrző pankreatoduodenektómiát alkalmaztak. A jóindulatú adenómás betegek közül 40-nél helyi reszekció, 5-nél pylorus-megőrző hasnyálmirigyfej-reszekció történt, 0%-os kórházi halálozással. 35 beteg közül 30-nak volt villózus adenómája, 9-nek (30%) a 30-ból súlyos diszpláziával. A 126 rosszindulatú elváltozásos beteg közül 98-nál részleges pankreatoduodenektómia és 10-nél ampullektómia történt, 3,1%-os általános kórházi halálozással azoknál a betegeknél, akik reszekción estek át. 98 betegből 78-nak volt R0 reszekciója. Az összes reszekción átesett beteg 5 éves túlélési valószínűsége 84% volt I. stádiumú rákra, 70% II. stádiumra és 27% III. stádiumra. 8 villózus adenómás és in situ karcinómás, valamint 10 adenómában lévő rákos betegnél ampullektómiát végeztek helyi nyirokcsomó-disszekcióval. A villózus adenómás és pT1 N0 stádiumú karcinómás betegek 4-nél R0 reszekciót végeztek, ami a rák gyógyulásához vezetett. Multivariáns regressziós elemzés alapján az ampulla rákjának onkológiai reszekciója utáni prognózist a nyirokcsomó-áttét hiánya (P<0,05), a hasnyálmirigyfej-szövetbe történő infiltráció hiánya (P<0,05) és az R0 reszekció alkalmazása határozza meg. Az ampulla villózus adenómás betegeinél az ampullektómia megfelelő sebészi kezelés volt. pTis és pT1 N0 M0, G1 vagy G2 stádiumú alacsony kockázatú rákos betegeknél a helyi reszekció ampullektómiával, beleértve a helyi nyirokcsomó-disszekciót, indokolt. Az ampulla rákjának onkológiai reszekciója pylorus-megőrző részleges pankreatoduodenektómia vagy Kausch-Whipple-reszekció útján a választandó sebészi eljárás; a 3 és 5 éves túlélési arány 72%, illetve 52% volt R0 reszekción átesett betegeknél.

Az endotélium-eredetű nitrogén-monoxid-szintáz 3-as izoformájának túlexpressziója humán hasnyálmirigy tumorbiopsziák érrendszerében

A sejtes nitrogén-monoxid (NO) szintézis meghatározza, hogy a NO citoprotektív vagy citotoxikus hatással van az anatómiai helyeken; ezért fontos azonosítani a tumorszövetben és tumorsejtvonalakban a potenciális NO-szintáz izoformákat, amelyek részt vehetnek a tumorfejlődésben vagy -pusztításban. A humán hasnyálmirigy adenokarcinóma sejtvonalak (AsPc-1, BxPc-3, CaPan-2) citokinekkel történő inkubálása fokozott NO-képzéshez vezetett, ami a NOS2 izoforma létezésére utalt. Ezt reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció (RT-PCR) és Western blot analízis igazolta. Továbbá RT-PCR analízissel és immunhisztokémiával azonosítottuk az endotélium-eredetű NOS izoform 3 jelenlétét normál és hasnyálmirigy-tumor biopsziákban. A NOS3 jelentősen túlexpresszálódott a tumorszövet vaszkulatúrájában. A tumorbiopsziák RT-PCR analízise a NOS izoform 2 mRNS-t az esetek 60%-ában azonosította, de a Western blot analízis vagy immunhisztokémia negatívnak bizonyult ezen izoformára. Megjegyzendő, hogy a hasnyálmirigy-tumorsejtvonalakban és tumorbiopsziákban a NOS enzimaktivitást az EGTA hozzávetőlegesen 30%-kal, illetve 65%-kal gátolta. Eredményeink arra utalnak, hogy a fokozott endotélium-eredetű NOS izoform 3 expresszió hasnyálmirigy adenokarcinómákban szabályozza a véráramlást, és ezért részt vesz a humán hasnyálmirigy-daganatok vaszkularizációjában és neovaszkularizációjában.

Az interleukin-1β konvertáló enzim (kaszpáz-1) túlexpresszióban van a hasnyálmirigy adenokarcinómájában

Megvizsgáltuk az interleukin-1-béta konvertáló enzim (ICE; kaszpáz-1) expresszióját humán hasnyálmirigy-adenokarcinómákban. Az immunhisztokémia és Western blot analízisek 71%-ban és 80%-ban mutatták az ICE túlexpresszióját a tumorsejtekben. Továbbá mRNS szinten az ICE mRNS az esetek 45%-ában túlexpresszálódott a normál hasnyálmirigy-szövethez képest. Érdekes módon az ICE túlexpressziója a tumorsejtekben jelentősen korrelált a ciklin D1, epidermális növekedési faktor és epidermális növekedési faktor receptor túlexpressziójával (P < 0,0005, P < 0,05, illetve P < 0,002), amelyek részt vesznek a sejtciklus progressziójában és proliferációjában humán hasnyálmirigy-karcinómában. Ez az első beszámoló az ICE expresszióról humán karcinómákban; azonban ezen szoros korrelációk pontos mechanizmusa további kutatást igényel.

A hasnyálmirigy cisztikus daganatai: diagnosztikus pontosság, patológiai megfigyelések és sebészi következmények

A hasnyálmirigy cisztás daganatai az elsődleges hasnyálmirigy-elváltozásoknak csak 1%-át teszik ki. Azonban az ilyen daganatokkal rendelkező betegeket egyre gyakrabban diagnosztizálják. Eddig a nem sebészi kezelés továbbra is a jóindulatú cisztás hasnyálmirigy-daganatok bevett kezelési formája. 1987 és 1996 között 51 savós és mucinos cisztadenómás és rosszindulatú megfelelőikkel, savós és mucinos cisztadenokarcinómás beteget kezeltünk. A betegek 85%-a mutatott tüneteket. A számítógépes tomográfia és az endoszkópos kolangiopankreatográfia (ERCP) voltak a legérzékenyebb diagnosztikai technikák; azonban három savós cisztadenómás betegnél és egy savós cisztadenokarcinómás betegnél az ERCP-leletek teljesen normálisak voltak. A daganatot egy beteg kivételével mindenkinél reszekálták. Perioperatív halálozás nem volt. A kórházból való elbocsátás után minden olyan beteg, akinél jóindulatú daganatokat reszekáltak, még mindig él; azonban a mucinos cisztadenokarcinóma késői halálozása 36% volt 6 éves medián utánkövetés után. A sebészi reszekció minden cisztás daganat esetén ajánlott, még savós cisztás daganatoknál is, mert tünetek alakulhatnak ki, és rosszindulatú átalakulás savós cisztadenokarcinómává lehetséges.

A molekuláris elváltozások prognosztikai jelentősége humán hasnyálmirigyrákban – immunhisztológiai vizsgálat

Háttér: Az elmúlt évtizedben számos molekuláris változást írtak le hasnyálmirigy-karcinómákra. Azonban ezen változások klinikai és prognosztikai értékét vitatták, és ellentmondásos. Módszerek: Immunhisztokémiai vizsgálatot végeztünk 82 hasnyálmirigy-adenokarcinóma esetén. Specifikus antitestekkel értékelték az EGF, EGF-receptor, cERB-B2, p53, p21CIP1, ciklin-D1, BCL-2, CD95 és KI67 expresszióját. Eredmények: A különböző molekulák túlexpressziója a hasnyálmirigy-karcinómák 44-69%-ában volt megtalálható. A klinikopatológiai jellemzőkkel kapcsolatban a p53-pozitivitás gyakrabban fordult elő előrehaladott és differenciálatlan daganatokban (P<0,05), az EGF-túlexpresszió jelentősen gyakoribb volt előrehaladott daganatokban (P<0,05), és a CD95-túlexpressziót nagyobb mértékben figyelték meg differenciálatlan daganatokban (P<0,05). A ciklin-D1 kivételével egyik tesztelt molekula sem volt prognosztikai jelentőségű. Azok a betegek, akiknek daganatai ciklin-D1-et expresszáltak, jelentősen rövidebb ideig éltek, mint a ciklin-D1-negatív daganatos betegek. Azonban az azonos tumor stádiummal vagy tumor gradussal rendelkező betegek alcsoportelemzéseiben még a ciklin-D1 expresszió sem volt prognosztikai jelentőségű. Következtetés: Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az itt vizsgált molekulák prognosztikai jelentősége alacsony. Mindazonáltal a hasnyálmirigy-karcinóma tumorgenezisével és tumorbiológiájával kapcsolatban a molekuláris változások meghatározása fontos információkat nyújthat a hasnyálmirigyrákról.

A K-Ras 12-es kodonnál bekövetkező mutációi ritka események krónikus pancreatitisben

A K-ras gén aktiválódása a 12-es kodonon a hasnyálmirigyrák többlépcsős patogenezisének korai genetikai eseményének tekinthető. Mivel a hasnyálmirigyrák kockázata jelentősen megnövekedett krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő személyeknél, a jelen vizsgálat célja a K-ras mutációk gyakoriságának meghatározása krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban. 60 krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos és 11 szövettanilag igazolt hasnyálmirigy-karcinómás beteg intraoperatívan reszekált szöveteiből származó hasnyálmirigy-DNS-t PCR-amplifikációval és restrikciós fragmenshosszúság polimorfizmus-analízissel értékelték. A 60 krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos mintából egyiknél sem lehetett K-ras mutációt azonosítani két független PCR-vizsgálattal. 11 hasnyálmirigy-karcinómás beteg közül 5-nél kimutattak K-ras mutációkat a 12-es kodonban. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a K-ras mutációk ritka események krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban. Alternatívan lehetséges, hogy a K-ras mutációk előfordulása és a rosszindulatú átalakulás közötti időtartam meglehetősen rövid.

A prokalcitonin és az interleukin-8 lehetséges szerepe a fertőzött nekrózis előrejelzésében akut pancreatitisben

A hasnyálmirigy-elhalás fertőződése jelentős hatással van az akut hasnyálmirigy-gyulladás klinikai lefolyására, kezelésére és kimenetelére. Jelenleg a vezérelt finomtű-aspiráció az egyetlen eszköz a fertőzött elhalás korai és pontos diagnosztizálására. A prokalcitonin (PCT), a kalcitonin 116 aminosavas propeptidje, és az interleukin-8 (IL-8), egy erős neutrofil-aktiváló citokin, a súlyos gyulladás és szepszis markerei. A PCT és IL-8 klinikai értékének elemzése mint biokémiai paraméterek a fertőzött elhalás előrejelzésére akut hasnyálmirigy-gyulladásban. Ötven akut hasnyálmirigy-gyulladásos beteg vett részt ebben a prospektív vizsgálatban, akiket morfológiai és bakteriológiai leletek alapján három csoportba soroltak: 18 ödémás hasnyálmirigy-gyulladásos (I. csoport), 14 steril elhalásos (II. csoport) és 18, akiknél a tünetek kezdetétől számított 13,5 napos medián után fertőzött elhalás alakult ki (III. csoport). Felvétel után naponta szérummintákat vettek két hétig. A PCT és IL-8 koncentrációit kemilumineszcens immunassay-kkel mérték (felső referenciatartomány 0,5 ng/ml PCT-re és 70 pg/ml IL-8-ra). A rutin C-reaktív fehérje paramétert lézer-nefelometriával határozták meg (felső referenciatartomány 10 mg/l). A PCT és IL-8 medián koncentrációi jelentősen magasabbak voltak fertőzött elhalásos betegeknél, mint steril elhalásosoknál a megfigyelési időszakban, míg a C-reaktív fehérjében nem volt különbség. Ödémás hasnyálmirigy-gyulladásban mindhárom paraméter általános medián koncentrációja alacsony volt. Vevőkészülék-működési karakterisztikák alapján a fertőzött elhalás vagy tartós hasnyálmirigy-szepszis előrejelzésének legjobb határértékei 1,8 ng/ml PCT-re és 112 pg/ml IL-8-ra voltak. Ha ezeket a határértékeket legalább két napon elérték, a fertőzött elhalás előrejelzésének érzékenysége, specificitása és pontossága 94%, 91% és 92% volt PCT-re, illetve 72%, 75% és 74% IL-8-ra. A fertőzött elhalás sebészi kezelése után a medián PCT és IL-8 értékek továbbra is jelentősen magasabbak maradtak a tartós hasnyálmirigy-szepsziszes betegeknél (n = 11) azokhoz képest, akiknek zavartalan műtét utáni lefolyása volt (n = 7). A fertőzött és steril elhalás közötti preoperatív megkülönböztetéshez vezérelt finomtű-aspirációt végeztek 24 nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladásos betegnél, és 84%-os diagnosztikai pontosságot értek el, szemben 87%-kal a PCT-nél és 68%-kal az IL-8-nál. Nem volt korreláció az akut hasnyálmirigy-gyulladás etiológiája vagy az elhalás mértéke és a PCT vagy IL-8 között. A PCT és IL-8 magas koncentrációban található a fertőzött elhalásban és a kapcsolódó szisztémás szövődményekben akut hasnyálmirigy-gyulladásban. A PCT lefolyása mutatja a legszorosabb korrelációt a fertőzött elhalás jelenlétével. A szérum PCT monitorozása potenciális új marker a fertőzött elhalás nem invazív és pontos előrejelzésére, valamint a sebészi debridement után tartós szeptikus szövődményekkel rendelkező betegek kiválasztására.

Az oldható CD44 v6 variáns alacsony szérumszintje szignifikánsan rossz prognózissal társul hasnyálmirigyrákos betegeknél

A variáns CD44 splice termékek, különösen a CD44 variáns 6 (CD44v6), aktivált limfocitákon és tumorsejteken expresszálódnak. A CD44 standard (CD44s) és a CD44v6 oldható formái jelen vannak a normál egyének szérumában. A jelen vizsgálat célja az oldható CD44s és CD44v6 koncentrációinak és prognosztikai potenciáljának értékelése volt hasnyálmirigy-karcinómás betegeknél. A szérum CD44s és CD44v6 szinteket mennyiségileg enzimmel kapcsolt immunszorbens vizsgálattal határozták meg. A CD44v6 izoformák molekulatömegét immunprecipitációval és Western blot analízissel határozták meg. A CD44 mRNS-eket reverz transzkriptáz polimeráz láncreakcióval elemezték, majd exon-specifikus elemzéssel. Mind a szérum CD44s, mind a szérum CD44v6 jelentősen csökkent hasnyálmirigy-karcinómás betegekben (n = 93, P < 0,001 és P < 0,00005). A 100 ng/mL alatti CD44v6 szérum-koncentrációjú csoport medián túlélése jelentősen csökkent a 100 ng/mL-nél magasabb szérum-koncentrációjú csoporthoz képest (6,7 vs. 15,1 hónap, P < 0,0005). A hasnyálmirigy-karcinómás betegek szérumában kimutatott oldható CD44v6-t (sCD44v6) tartalmazó izoformák molekulatömege hasonló volt a forbol-miresztrát-acetáttal aktivált limfociták felülúszójában kimutatott sCD44v6 izoformákhoz, míg a hasnyálmirigy-karcinóma sejtvonalak felülúszójában kimutatott sCD44v6 izoformák magasabb molekulatömeget mutattak. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a szérum CD44v6 jelentősen csökkent hasnyálmirigy-karcinómás betegekben, és jó prognosztikai markerként szolgálhat az ilyen betegeknél.

Palliatív és adjuváns regionális kemoterápia hasnyálmirigyrákban

A hasnyálmirigyrákos betegek (btg) rossz prognózisának javítására 32 nem reszekálható (UICC III, 17 btg; UICC IV, 15 btg--1. csoport) és 20 reszekált (UICC I, 1 btg; UICC II, 3 btg; UICC III, 16 btg--2. csoport) hasnyálmirigyrákos beteget kezeltünk palliatív (I. csoport) és adjuváns műtét utáni (II. csoport) coeliaca tengely intraartériás ciklikus infúziókkal (CAI). A CAI mitoxantronból 10 mg/m2 az 1. napon, folinsavból 170 mg/m2 és 5-FU 600 mg/m2 a 2-4. napokon, és cisz-platinából 60 mg/m2 az 5. napon állt, akár 11 (I. csoport) vagy hat (II. csoport) ciklusig. Összesen 211 ciklusban a WHO III szintű toxicitások 0-6%-ban és WHO IV 0%-ban fordultak elő. A medián túlélési idők, az intézményi történelmi kontrollokkal (kezeltek vs. kontrollok) összehasonlítva, 12 vs. 4,8 hónap voltak UICC III-ban (P < 0,006) és 4 vs. 2,9 hónap UICC IV-ben (P < 0,05) I. csoportú betegeknél, és 21 vs. 9,3 hónap II. csoportban (P < 0,0003). A máj-betegségprogresszió úgy tűnik, hogy elnyomódott a CAI-val, amely úgy tűnik, hogy hatékony a palliatív és adjuváns kezelésben is nem reszekálható és reszekált hasnyálmirigyrákban.

A glükóztranszporter 1 túlexpressziója és fokozott FDG-felvétel hasnyálmirigyrákban

A fokozott glikolízis a rosszindulatúan átalakult fenotípus jellemző anyagcsere-tulajdonsága. Vírusokkal vagy aktivált onkogénekkel transzformált tenyésztett sejtekben a fokozott glikolitikus anyagcserét a glükóztranszporter 1 (Glut-1) és a kulcsfontosságú szabályozó glikolitikus enzimek túlexpressziója közvetíti. Az, hogy a szilárd humán rosszindulatú daganatok fokozott glükóz-anyagcseréje a glükóz-anyagcsere kulcsfontosságú szabályozó fehérjéinek túlexpressziójához kapcsolódik-e, jelenleg nem ismert. Így vizsgáltuk a Glut-1 expresszióját és a glükóz-felvételt, 2-fluorodezoxi-glükózzal (FDG) és PET-tel humán hasnyálmirigy-karcinómában (PC) és krónikus tömegképző hasnyálmirigy-gyulladásban (MFP). A glükóz-felvételt éhgyomorra FDG-vel és PET-tel mértük 12 PC-s és 15 MFP-s betegnél. Az FDG standardizált felvételi értékét (SUV) a rákos szövet vagy MFP szöveti glükózhasznosításának globális kvantitatív mértékeként határozták meg. A Glut-1 és Glut-4 expresszióját operatívan eltávolított rák- vagy MFP-szövetből Northern-analízissel vagy szemi-kvantitatív reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval elemezték. A Glut-1 és Glut-4 transzkriptumok aránya a szelektív Glut-1 felszabályozás indikátoraként szolgált. Az FDG SUV-jai a rákos és MFP-s betegeknél 2,98 +/- 1,23 és 1,25 +/- 0,51 (p < 0,01) voltak. A Northern-analízis intenzív Glut-1 expressziót mutatott öt rákos beteg közül négynél, de a vizsgált öt MFP-s beteg egyikénél sem. PC-ben Glut-1 és Glut-4 transzkriptumokat öt beteg közül mind az ötnél és 10 beteg közül háromnál találtak reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakcióval, míg MFP-ben a Glut-1-et öt közül egynél és a Glut-4-et mind az ötnél kimutatták. A Glut-1 és Glut-4 transzkriptum arányai a rákos betegeknél 6,17 +/- 1,27, az MFP-s betegeknél 0,42 +/- 0,12 voltak. Nyolc rákos beteg átlagos Glut-1-koncentrációja 1,71 nmol Glut-1 mRNS/mikrog mRNS (tartomány: 0,0446-9,43), és 13 MFP-s betegnél 0,15 (tartomány: 0-1,55) (p < 0,05) volt. A glükózhasznosítás egyidejű fokozódása és a Glut-1 mRNS szelektív túlexpressziója hasnyálmirigyrákban, de nem MFP-ben, a Glut-1 gén konstitutív aktiválására vagy a Glut-1 mRNS csökkent lebomlására utal humán hasnyálmirigyrákban. Ezek az eredmények utalhatnak a hasnyálmirigyrák korai felismerésének lehetőségére FDG-vel és PET-tel, és új célpontokat azonosítanak a rákellenes terápiához.

Az exogén, de nem az endogén nitrogén-monoxid növeli a proliferációs arányt öregedő humán fibroblasztokban

Megvizsgáltuk az endogén módon termelt és exogén módon alkalmazott nitrogén-monoxid (NO) hatásait a sejtproliferációs rátákra és sejtciklus-szabályozásra szeneszcens humán fibroblasztokban (WI38). Az indukálható nitrogén-monoxid szintáz tumor nekrózis faktor-alfával, interferon-gammával és interleukin-1-bétával történő indukciója gátolta a sejtproliferációt és G1 leálláshoz vezetett. Ezek a hatások részben visszafordíthatók voltak N(G)-monometil-argininnel (NMA). Az NO donorok nátrium-nitroprusszid (SNP) vagy S-nitrozo-N-acetilpenicillamin (SNAP) hozzáadása növelte a sejtproliferációs rátákat, valamint az S/G2 frakciót. Ez az NO funkcionális szerepére utal a sejtciklus-szabályozásban és a sejtproliferációban humán fibroblasztokban, amely az NO generálás módjától, valamint az alkalmazott tenyésztési feltételektől függ.

Az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) túlexpressziója hasnyálmirigy adenokarcinómában a normál hasnyálmiriggyel összehasonlítva

Az intercelluláris adhéziós molekulák (ICAM-ok) szerepének megértésére a hasnyálmirigyben, amelyet nem jól értettek, immunhisztokémiával és in situ hibridizációval (ISH) vizsgáltuk az ICAM-1 lokalizációját és expresszióját hasnyálmirigy-adenokarcinómában és normál hasnyálmirigyben. Az ICAM-2 és ICAM-3 lokalizációját szintén immunhisztokémiával vizsgálták. Normál hasnyálmirigyben az acinus sejtek, kivezetőcsatorna-hámsejtek és Langerhans-szigetsejtek nem festődtek anti-ICAM-1, anti-ICAM-2 és anti-ICAM-3 antitestekkel. Ezek a sejtek nem mutattak ICAM-1 mRNS expressziót. Másrészről a karcinómasejtek különböző százaléka festődött anti-ICAM-1 antitesttel, míg egyetlen karcinómasejt sem festődött anti-ICAM-2 és anti-ICAM-3 antitestekkel. ICAM-1 mRNS expressziót is megfigyeltek a karcinómasejtekben, és az ICAM-1 mRNS expresszió az ICAM-1 fehérje lokalizációjához társult. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ICAM-1 expresszió felszabályozódik a hasnyálmirigy-adenokarcinóma sejtjeiben, és az ICAM-1 részt vesz a hasnyálmirigy rosszindulatú folyamataiban.

Regionális truncus coeliacus infúzió adjuváns kezelésként hasnyálmirigyrák reszekciója után

A hasnyálmirigy-adenokarcinómás betegek rossz lefolyása reszekció után a betegség biológiájával meghatározott, amely megakadályozza az R-0 reszekciót. A reszekció utáni spontán lefolyásban a betegek gyakran helyi visszaeséseket, májáttéteket és/vagy hashártya-áttéteket tapasztalnak. A műtét utáni radiokemoterápia meghosszabbíthatja a túlélést és csökkentheti a helyi visszaeséseket a máj-progresszióra gyakorolt hatás nélkül. Adjuváns coeliaca artéria infúziót végeztünk hasnyálmirigyrákban annak megállapítására, hogy ez a kezelés meghosszabbítja-e a túlélést és megváltoztatja-e a betegség biológiáját reszekció után, különösen a májáttét csökkentésével. 20 beteg kapott ciklikus coeliaca artéria infúziókat (CAI) a hasnyálmirigyrákjuk reszekciója után (18 ductális, 2 cisztadenokarcinóma). A kezelés 6 ciklusból állt intraartériás infúzióval Seldinger-technikával mitoxantronnal (Novantron, Wyeth-Lederle, Németország) 10 mg/m2 d1, 5-fluorouracil + folinsavval (Fluroblastin, Farmitalia, Németország + Leucovorin, Wyeth-Lederle) 600 mg/m2 + 170 mg/m2 d2-4, és cisz-platinával (Cisplatin, Bristol, München, Németország) 60 mg/m2 d5. A betegeket toxicitás, betegségprogresszió kialakulása és túlélés szempontjából monitorozták. A medián túlélési idő 21 hónap volt, és csak a betegek 15%-ánál alakult ki májáttét. A CAI-val kezelt betegcsoport medián túlélési ideje kedvezően hasonlított egy összeillesztett történelmi kontrollcsoport 9,3 hónapos medián túléléséhez. Az adjuváns coeliaca artéria infúzió úgy tűnt, hogy meghosszabbítja a medián túlélést, és a májáttétek előfordulása késleltetettnek vagy csökkentnek tűnt.

Fokozott angiogenin expresszió hasnyálmirigyrákban a rák agresszivitásához köthető

Vizsgáltuk az angiogenin (ANG) expresszióját hasnyálmirigyrákban és az ANG expressziójának jelentőségét a hasnyálmirigyrák progressziójában. A normál hasnyálmirigyhez képest az ANG mRNS fokozott expresszióját a hasnyálmirigyrák esetek 80,0%-ában figyelték meg in situ hibridizációval, és az ANG fehérje fokozott expresszióját a hasnyálmirigyrák esetek 86,7%-ában figyelték meg Western blot analízissel. A hasnyálmirigyrákos betegek átlagos szérum ANG-koncentrációja (566,6 +/- 191,9 ng/ml) jelentősen magasabb volt (P < 2,0 x 10(-8)), mint az egészséges önkénteseké (359,0 +/- 59,9 ng/ml). A fokozott ANG mRNS expresszió és az emelkedett szérum ANG-koncentráció rossz prognózissal korrelált. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ANG expresszió felszabályozódik hasnyálmirigyrákos betegeknél, és az ANG hozzájárul a hasnyálmirigyrák agresszivitásához.

Adjuváns regionális kemoterápia reszekált előrehaladott hasnyálmirigyrákban

A hasnyálmirigy-karcinóma reszekcióján átesett betegek szisztémás kemoterápiája nem javította jelentősen a medián túlélési időket. Megvizsgáltuk, hogy a coeliaca törzsön keresztül adott regionális kemoterápia növeli-e a túlélési arányokat helyileg előrehaladott hasnyálmirigy-karcinómás betegeknél az elsődleges reszekciója után. 1992.12. és 1995.2. között 18 beteget kezeltünk regionális kemoterápiával, amely mitoxantronból (d1), 5-FU + folinsavból (d2-4) és CDDP-ből (d5) állt öt egymást követő napon. Ezt a ciklust akár 6-szor megismételték. A nem tüneti GI-fekélyek (3/18) mellett nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat. A medián túlélés jelenleg 17,8 hónap (regressziós elemzés). Osztályunk történelmi kontrolljához képest a túlélési idők jelentősen meghosszabbodtak (17,8 vs. 9,3 hónap, p < 0,0003). Összegzésül kijelentjük, hogy az előrehaladott hasnyálmirigyrákos betegek adjuváns regionális kemoterápiája jól tolerálható és jelentősen meghosszabbítja a túlélést.

A CD44 splice-variánsainak differenciált expressziója humán hasnyálmirigy adenokarcinómában és normál hasnyálmirigyben

24 különböző beteg és 9 hasnyálmirigy-karcinóma sejtvonal hasnyálmirigy-adenokarcinómáinak immunhisztokémiai szűrése variáns CD44 expressziót mutatott minden tesztelt mintában. A normál hasnyálmirigy-szövettel ellentétben a karcinómák erősen pozitívak voltak a v5 variáns exonok által kódolt epitópokra, míg a v6 a karcinóma sejteken és a normál ductális hasnyálmirigy sejteken is expresszálódott. Az RNS expresszió elemzése egyértelmű különbségeket tárt fel a normál hasnyálmirigy-szövet és a tumorminták között. Normál hasnyálmirigyben kizárólag a v6 és v3 és egy fő v6-v10-ből álló lánc expresszálódott, míg hasnyálmirigy-karcinómában több splice variánst mutattak ki. Az összes karcinóma eset és az összes tesztelt sejtvonal körülbelül 80%-ában a v5 exon legalább a v4-v10-et tartalmazó láncban jelent meg. Ezek az adatok eddig azt sugallják, hogy nem a jelenlét önmagában, hanem a CD44 variáns láncok láncösszetétele lehet fontos megváltozott funkciójuk szempontjából, mert a normál és rákos szövet közötti egyik fő különbség a CD44v5 kapcsolódása a CD44v6-ot tartalmazó lánchoz.

A CD44 alternatív splice-olása humán hasnyálmirigyrákban

24 különböző beteg és 9 hasnyálmirigy-karcinóma sejtvonal hasnyálmirigy-adenokarcinómáinak immunhisztokémiai szűrése variáns CD44 expressziót mutatott minden tesztelt mintában. A normál hasnyálmirigy-szövettel ellentétben a karcinómák erősen pozitívak voltak a v5 variáns exonok által kódolt epitópokra, míg a v6 a karcinóma sejteken és a normál ductális hasnyálmirigy sejteken is expresszálódott. Az RNS expresszió elemzése egyértelmű különbségeket tárt fel a normál hasnyálmirigy-szövet és a tumorminták között. Normál hasnyálmirigyben kizárólag a v6 és v3 és egy fő v6-v10-ből álló lánc expresszálódott, míg hasnyálmirigy-karcinómában több splice variánst mutattak ki. Az összes karcinóma eset és az összes tesztelt sejtvonal körülbelül 80%-ában a v5 exon legalább a v4-v10-et tartalmazó láncban jelent meg. Ezek az adatok eddig azt sugallják, hogy nem a jelenlét, hanem a CD44 variáns láncok láncösszetétele lehet fontos megváltozott funkciójuk szempontjából, mert a normál és rákos szövet közötti egyik fő különbség a CD44v5 kapcsolódása a CD44v6-ot tartalmazó lánchoz.

Regionális kemoterápia előrehaladott hasnyálmirigyrákban

Még reszekció után is a medián túlélési idők előrehaladott hasnyálmirigy-karcinómában ritkán haladják meg az egy évet. Vizsgálatunk célja az volt, hogy értékeljük a regionális kemoterápia hatékonyságát nem reszekálható hasnyálmirigyrákos betegeknél. 1992.2.-től 1994.11-ig 32 nem reszekálható hasnyálmirigyrákos beteget (17 beteg III. stádium, 15 beteg IV. stádium) kezeltek coeliaca törzs infúzióval. Egy ciklus mitoxantronból (1. nap), 5-FU-ból, folinsavból (2-4. nap) és cisz-platinából (5. nap) állt. Néhány súlyos szövődmény kivételével a terápiát 101 ciklusban jól tolerálták. III. stádiumú tumorral rendelkező nem reszekált betegeknél a medián túlélés 12 hónap volt, szemben a biliodigesztív bypass-szal rendelkező betegek 4,8 hónapjával (p < 0,006), és IV. stádiumú, regionálisan infundált betegeknél 4 hónap, szemben a kezeletlen betegek 2,7 hónapjával (n.s.). Az előrehaladott hasnyálmirigy-karcinóma regionális kemoterápiája jól tolerálható, és növeli a medián túlélést III. stádiumú tumoros betegeknél.

Az intraperitoneális kemoterápia indoklása: kemoszenzitivitás-vizsgálat és farmakokinetikai megfontolások – klinikai tapasztalatok intraperitoneális kemoterápiával

Háttér A regionális kemoterápia gyógyszerválasztásának megkönnyítésére meghatároztuk a koncentráció-válasz viselkedést és a gyógyszer citotoxicitásának időfüggőségét 2 humán kolorektális karcinóma sejtvonallal, a HT29 és NMG 64/84. Ezenkívül a gyógyszerek citotoxikus potenciálját regionális kemoterápiához egyetlen gyógyszer-expozíció után preklinikailag meghatároztuk in vitro fázis II vizsgálatokkal, humán szolid tumor biopsziák egysejtszuszpenziói segítségével a Human Tumor Colony Assay (HTCA) során. Módszerek A doxorubicint (ADM), cisz-platinát (CDDP), epidoxorubicint (EPI), 5-FU-t, 5-FUDR-t, mitomicin C-t (MMC) és mitroxantront (NOV) 10, 30, 60, 360 és 1440 percig növekvő koncentrációkban, akár 1000 μg/ml-ig inkubálták a sejtvonalakkal. Ezeket a gyógyszereket, valamint vindezint (VDS) és mafoszfamidot (MAF) szintén tesztelték a HTCA-ban növekvő koncentrációkban. A HTCA-válaszarányokat 1 μg/ml-nél (5-FU és MAF 10 μg/ml-nél) és 10 μg/ml-nél (5-FU és MAF 100 μg/ml-nél) használták a gyógyszerek lehetséges klinikai aktivitásának in vitro fázis II összehasonlításához. Eredmények Minden vizsgált gyógyszer idő- és koncentrációfüggő citotoxicitást mutatott a sejtvonalakkal szemben. A HT29 és NMG 64/84 citotoxicitási tesztjeinek eredményei alapján minden gyógyszerhez meghatározott időket javasoltak klinikai terápiára. A HTCA-ban a gyógyszerek aktivitása mindkét koncentrációnál különbözött. A HTCA-eredmények, amelyek klinikailag relevánsabbak, azt mutatták, hogy a gyógyszer 10-szer magasabb koncentrációja 2,1±0,7 (1,1-3,7) faktorral növelte az in vitro válaszarányokat. A NOV volt az a gyógyszer, amely magas citotoxicitást mutatott a sejtvonalakkal szemben, magas HTCA-fázis II aktivitást (82% válasz 10 μg/ml-nél), és klinikai farmakológiai előnyöket az intraperitoneális regionális kemoterápiához (IPRC). Ezért a NOV-ot használtuk IPRC-hez 10 μg/ml-nél és minimális 3 órás instillációs idővel, és klinikailag releváns választ (CR+PR) értünk el a rosszindulatú aszciteszes betegek 56%-ánál (N=16). A hashártya-karcinózisban (N=11) ez a válaszarány 45% volt, kérdéses klinikai relevanciával. Következtetések A sejtvonalakkal és tumorsejt-szuszpenziókkal a HTCA-ban végzett in vitro tesztek segítettek a gyógyszerek regionális kemoterápiában való felhasználásának farmakológiai alapjának meghatározásában. A mitoxantront és 10 μg/ml-es kezelési koncentrációját sikeresen azonosították a HTCA fázis II tesztjei az IPRC-hez.

Absztraktok a Nemzetközi Pancreatológiai Társaság hatodik találkozójáról, 1994. november 2–4., Chicago, IL

A hosszú antigén expozíciós dendritikus sejt terápia (LANEXDC®) hatékonysága a hasnyálmirigyrák palliatív kezelésében.

134 hasnyálmirigyrákos beteg retrospektív elemzése arra utal, hogy a hosszú antigén-expozíciós dendritikus sejt terápiával (LANEX-DC®) végzett immunterápia hatékony, 8,9 hónapra meghosszabbítva a medián túlélést a tipikus 6-6,9 hónappal szemben. A korai kezdés és az ismételt kezelések jelentősen javították az eredményeket. A fiatalabb betegek (≤60 év) szintén hosszabb túlélést mutattak. A terápiát jól tolerálták súlyos mellékhatások nélkül, kiemelve annak lehetőségét a túlélés növelésére ebben a kihívást jelentő rákban.

Hasnyálmirigyrák kezelése: a tények kihívása.

A hasnyálmirigy-adenokarcinómának a legrosszabb a prognózisa a gasztrointesztinális rákok között, a gyógyulási arány 3% alatt van a sebészi fejlődés ellenére. Az R0 reszekció javítja a rövid távú túlélést, de gyakran nem éri el a hosszú távú túlélést a nyirokcsomókban, idegfonatokban és perivaszkuláris szövetekben maradó ki nem mutatott rák miatt. Az adjuváns kezelések szerény túlélési előnyt (6-10 hónap) biztosítanak, és a reszekció után fel kell ajánlani. A megbízható értékelési metrikák, beleértve a medián túlélést és az életminőség-értékeléseket, kritikusak a kezelés hatékonyságának pontos értékeléséhez. A neoadjuváns protokollok továbbra is fejletlenek.

Duodenumot megőrző teljes hasnyálmirigyfej-reszekció a hasnyálmirigyfej cisztikus neoplasztikus elváltozásai esetén.

A patkóbél-megőrző hasnyálmirigyfej-reszekció (DPPHRt) szegmentális patkóbél-reszekcióval biztonságos és hatékony sebészi lehetőség a cisztás daganatos hasnyálmirigy-elváltozásokra, beleértve az IPMN-t, MCN-t, SCA-t és cisztás EN-t. 15 beteg közül a szövődmények az IPMN két esetben való visszatérését, gyomorürítési késéseket és enyhe hasnyálmirigy-gyulladást foglaltak magukban, de kórházi halálozás nem történt. Ez az eljárás biztosítja az onkológiai teljességet, miközben megőrzi a hasnyálmirigy funkcióját, és megelőző stratégiaként szolgálhat a hasnyálmirigyrák ellen.

Az oldható CD44 v6 variáns alacsony szérumszintje szignifikánsan rossz prognózissal társul hasnyálmirigyrákos betegeknél.

Az oldható CD44v6 szérumszintek jelentősen csökkentek hasnyálmirigy-karcinómás betegekben, és korrelálnak a prognózissal. A 100 ng/mL alatti CD44v6-szintekkel rendelkező betegeknek jelentősen rövidebb volt a medián túlélése (6,7 hónap) a magasabb szintekkel rendelkezőkhöz képest (15,1 hónap). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CD44v6 ígéretes prognosztikai marker, potenciállal a betegség értékelésének és kezelésének irányítására hasnyálmirigyrákban.

Duodenumot megőrző szubtotális és totális hasnyálmirigyfej-reszekciók a hasnyálmirigy gyulladásos és cisztikus neoplasztikus elváltozásai esetén.

A szubtotális és teljes hasnyálmirigyfej-reszekciók biztonságos és hatékony alternatívát kínálnak a Whipple-eljárással szemben a jóindulatú és gyulladásos hasnyálmirigyfej-elváltozások kezelésére. Ezek a technikák megőrzik a gyomrot, a patkóbelet és az epeutakat, csökkentve a műtét utáni morbiditást és fenntartva az életminőséget. A patkóbél-megőrző reszekciók hatékonyan kezelik az olyan állapotokat, mint a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás és a mono-centrikus daganatok (pl. IPMN, MCN, SCA), miközben minimalizálják az olyan szövődményeket, mint a késleltetett gyomorürítés, és megőrzik az endokrin funkciót. Ezek a megközelítések javítják a felépülést és csökkentik az újrakórházba kerülést, így kiválasztott esetekben felsőbbrendű lehetőségek.

A korai és késői antibiotikum-kezelés hatása kísérletes akut pancreatitisben patkányokban.

Egy patkány modellben akut nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladásra a korai és késői antibiotikum-kezelés ciprofloxacinnal/metronidazollal vagy imipenemmel jelentősen csökkentette a hasnyálmirigy-fertőzéseket (58%-ról 8-25%-ra). Azonban csak a korai antibiotikum-terápia csökkentette hatékonyan az extrapankreatikus fertőzéseket. A kinolonok a bélben is csökkentették a baktériumok számát, ellentétben az imipenemmel. Ezek az eredmények kiemelik a korai antibiotikus beavatkozás fontosságát, további klinikai vizsgálatokat igényelve előnyeinek megerősítésére emberi betegeknél.

Az exogén, de nem az endogén nitrogén-monoxid növeli a proliferációs arányt öregedő humán fibroblasztokban.

Ez a tanulmány kiemeli a nitrogén-monoxid (NO) kettős szerepét a sejtproliferáció és a sejtciklus szabályozásában humán fibroblasztokban. A gyulladásos citokinek által indukált endogén módon termelt NO gátolta a proliferációt és G1 leállást okozott, amely részben visszafordítható volt N(G)-monometil-argininnel. Ezzel szemben az exogén módon alkalmazott NO donorok fokozták a proliferációt és növelték az S/G2 frakciót. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az NO hatásai a sejtciklus-szabályozásra forrásától és sejtkörnyezetétől függenek, kiemelve komplex szerepét a fibroblaszt-biológiában.

Az apoptózis indukciója proliferáló humán fibroblasztokban oxigéngyökök által a p53 és p21WAF1CIP1 indukciójával társul.

A hipoxantin/xantin-oxidáz (HX/XO) által generált reaktív oxigénformák (ROS) apoptózist indukálnak proliferáló humán fibroblasztokban (WI38), de nem szeneszcens sejtekben. Az apoptózist, amelyet 48 óra után figyeltek meg, a kataláz gátolta, ami a hidrogén-peroxid szerepére utalt a folyamatban. A ROS G1 sejtciklus-leállást is okozott, amit a csökkent S/G2 fázisú sejtek és a p53 és a cdk-gátló p21WAF1/CIP1 megnövekedett szintjei bizonyítanak. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a ROS szelektíven célozza a proliferáló sejteket az apoptózisra, kiemelve szerepüket a sejtciklus-szabályozásban és a stresszválaszban.

A polimorfonukleáris leukociták és az oxigén eredetű szabadgyökök szerepe a kísérletes akut pancreatitisben: a lokális destrukció mediátorai és a gyulladás aktivátorai.

Nátrium-taurocholát által indukált akut hasnyálmirigy-gyulladás patkány modelljében az oxigéngyökfogókkal vagy anti-ICAM-1 antitesttel végzett kezelés csökkentette a szöveti károsodást és a PMN beszivárgást. Ezek a kezelések csökkentették a keringő PMN-ek aktiválódását is. Bár a helyi oxigén szabadgyök-termelés növelte a PMN beszivárgást, önmagában nem indukált hasnyálmirigy-gyulladást. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az oxigén szabadgyökök és PMN-ek felerősítik az akut hasnyálmirigy-gyulladást, a helyi hasnyálmirigy-károsodás és a szisztémás PMN-aktiváció kulcsfontosságú közvetítőiként szolgálva.

Az anti-ICAM-1 antitest modulálja az acinaris sejtek apoptózisának késői megjelenését és a korai nekrózist taurokoláttal indukált kísérletes akut pancreatitisben.

A súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás (SAP) korai nekrózist majd késői apoptózist foglal magában az acinus sejteken. Patkány modellben a taurocholát által indukált SAP percek alatt nekrózist váltott ki, amelyet zimogén degranuláció és sejtkárosodás jellemzett DNS-lebomlás nélkül, 6 óra alatt kiterjedt parenchymás összeomláshoz fejlődve. Az apoptózis 24 óra után vált hangsúlyossá nem nekrotikus területeken. Az anti-ICAM-1 antitesttel végzett előkezelés csökkentette a neutrofil beszivárgást, a TNF-alfa expressziót és a nekrotikus károsodást, miközben elnyomta a késői apoptózist. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a neutrofilek a TNF-alfa jelátvitelen keresztül mind a nekrózishoz, mind az apoptózishoz hozzájárulnak, kiemelve kettős szerepüket a SAP patogenezisében.

Palliatív és adjuváns regionális kemoterápia hasnyálmirigyrákban.

A hasnyálmirigyrákra végzett coeliaca tengely intraartériás ciklikus infúziók (CAI) vizsgálata javult túlélést mutatott mind palliatív (nem reszekálható, UICC III/IV), mind adjuváns (reszekált, UICC I-III) esetekben. A medián túlélés jelentősen meghosszabbodott 12 hónapra (vs. 4,8) UICC III-ban, 4 hónapra (vs. 2,9) UICC IV-ben, és 21 hónapra (vs. 9,3) reszekált betegeknél. A CAI jól tolerálható volt, alacsony súlyos toxicitási rátákkal (0-6% WHO III, 0% WHO IV). Úgy tűnt, hogy a CAI elnyomja a máj-progressziót is, kiemelve potenciálját mint hatékony kezelést a hasnyálmirigyrákra.

Fokozott angiogenin expresszió hasnyálmirigyrákban a rák agresszivitásához köthető.

Az angiogenin (ANG) expresszió jelentősen felszabályozódik hasnyálmirigyrákban, az esetek 80%-a fokozott ANG mRNS-t és 86,7% emelkedett fehérjeszinteket mutat. A szérum ANG-koncentrációk jelentősen magasabbak voltak hasnyálmirigyrákos betegeknél (566,6 ng/ml) az egészséges egyénekhez képest (359,0 ng/ml; P < 2,0 x 10⁻⁸). Az emelkedett ANG-szintek rossz prognózissal korrelálnak, ami az ANG szerepére utal a hasnyálmirigyrák agresszivitásának előmozdításában és lehetséges prognosztikai markerként vagy terápiás célpontként.

Regionális truncus coeliacus infúzió adjuváns kezelésként hasnyálmirigyrák reszekciója után.

Az adjuváns coeliaca artéria infúziós (CAI) kemoterápia javította az eredményeket reszekált hasnyálmirigyrákos betegeknél, 21 hónapra meghosszabbítva a medián túlélést a történelmi kontrollcsoport 9,3 hónapjához képest. Hat ciklusban mitoxantront, 5-fluorouracilt, folinsavat és cisz-platinát alkalmazó rendszerrel a kezelés alacsony toxicitást mutatott, és a májáttéteket 15%-ra csökkentette. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CAI nemcsak meghosszabbítja a túlélést, hanem megváltoztathatja a betegség progresszióját a máj-áttétek késleltetésével vagy csökkentésével, további vizsgálatokat igényelve.

A glutation kimerülése sejtnövekedés gátlást és fokozott apoptózist okoz hasnyálmirigyrák-sejtekben.

Ez a tanulmány kiemeli a glutation (GSH) kritikus szerepét hasnyálmirigyrákban, azt mutatva, hogy a GSH-szintek jelentősen magasabbak a rákos szövetekben a normál hasnyálmirigy-szövetekhez képest (17,5 vs. 8,8 nmol/mg fehérje; P < 0,004). A hasnyálmirigy adenokarcinóma sejtvonalban AsPC-1-ben a GSH elengedhetetlen a sejtproliferációhoz, mivel a GSH csökkentése gátolta a növekedést még olyan növekedési faktorok jelenlétében is, mint a TGF-alfa. Ezenkívül a GSH-csökkentés növelte a melfalán által indukált apoptózissal szembeni érzékenységet, de nem az 5-fluorouracillal szemben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a GSH megcélzása javíthatja a kemoterápia hatékonyságát hasnyálmirigyrákban.

A biglikán túlexpressziója hasnyálmirigyrákban, és G1-sejtciklus-leállást indukál hasnyálmirigyrák sejtvonalakban.

A biglikán (PG-I), egy extracelluláris mátrix fehérje, amely túlexpresszálódik hasnyálmirigyrákban, gátolja a tumorsejt-növekedést G1 sejtciklus-leállást indukálva. Ez a hatás megnövekedett p27-szintekhez, csökkent ciklin A-hoz és csökkent Ras és ERK aktivitáshoz kapcsolódik. A transzformáló növekedési faktor-béta (TGF-béta) tovább indukálja a PG-I expresszióját fibroblasztokban és hasnyálmirigyrák sejtekben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PG-I gazdaszervezet védekező mechanizmusaként szolgálhat, korlátozva a hasnyálmirigy-tumor progresszióját, és lehetséges terápiás betekintést nyújtva a tumor-mátrix interakciók megcélzására.

Regionális kemoterápia előrehaladott hasnyálmirigyrákban.

A coeliaca artérián keresztüli regionális kemoterápia jelentősen javította a medián túlélést nem reszekálható III. stádiumú hasnyálmirigyrákos betegeknél, 12 hónapra meghosszabbítva azt, szemben a csak biliodigesztív bypass-t kapó betegek 4,8 hónapjával (p < 0,006). IV. stádiumú betegeknél a medián túlélés szerényen 4 hónapra növekedett a kezeletlen esetek 2,7 hónapjáról, bár statisztikailag nem szignifikáns módon. A terápiát jól tolerálták az alkalmankénti súlyos szövődmények ellenére, kiemelve annak lehetőségét az előrehaladott hasnyálmirigyrák eredményeinek javítására, különösen III. stádiumú betegségben.

Az oldható interleukin-2 receptor-alfa prognosztikai jelentősége a hasnyálmirigy adenokarcinómájában.

A szérum oldható interleukin-2 receptor-alfa (sIL-2Rα) szintek jelentősen emelkedettek hasnyálmirigyrákos betegeknél a krónikus hasnyálmirigy-gyulladáshoz vagy egészséges egyénekhez képest. Érdekes módon az adenokarcinómás betegeknél magasabb sIL-2Rα szintek (>500 U/ml) hosszabb túléléssel társultak, ahogy azt a Kaplan-Meier elemzés mutatta (P < 0,01). Ez arra utal, hogy az sIL-2Rα koncentrációk értékes prognosztikai markerként szolgálhatnak hasnyálmirigyrákban, további betekintést nyújtva a beteg eredményeibe a tumor méretétől, grádusától vagy nyirokcsomó-érintettségétől függetlenül.

A molekuláris elváltozások prognosztikai jelentősége humán hasnyálmirigyrákban – immunhisztológiai vizsgálat.

Ez a tanulmány 82 hasnyálmirigy adenokarcinóma eset molekuláris változásainak klinikai és prognosztikai jelentőségét értékelte. Az olyan molekulák túlexpresszióját, mint a p53, EGF, CD95 és ciklin-D1, az esetek 44-69%-ában figyelték meg, a p53, EGF és CD95 előrehaladott vagy differenciálatlan daganatokhoz kapcsolódva (P<0,05). A markerek közül csak a ciklin-D1 túlexpressziója korrelált a rövidebb túléléssel, de prognosztikai jelentősége csökkent a tumor stádiumának és gradusának szabályozásakor. Bár ezek az eredmények korlátozott prognosztikai hasznosságra utalnak, a molekuláris változások értékes betekintést nyújtanak a hasnyálmirigyrák tumorbiológiájába és patogenezisébe.

Az epidermális növekedési faktor által indukált interleukin-1béta konvertáló enzim expressziójának gátlása csökkenti a proliferációt az AsPC-1 hasnyálmirigy karcinóma sejtvonalban.

Az interleukin-1béta-konvertáló enzim (ICE) kifejeződik a hasnyálmirigy-karcinóma sejtvonal AsPC-1-ben az epidermális növekedési faktor (EGF) stimulációja után, de aktiválódása nem indukál apoptózist. Ehelyett úgy tűnik, hogy az ICE pozitívan befolyásolja a sejtproliferációt. A specifikus ICE-gátlók jelentősen csökkentették az AsPC-1 sejtproliferációját, ami arra utal, hogy az ICE szerepet játszik a tumornövekedés elősegítésében. Ezek az eredmények kiemelik az ICE-t mint potenciális célpontot a hasnyálmirigyrák terápiás beavatkozására, megzavarva pro-proliferatív hatásait.

A terápia hatása a hasnyálmirigy karcinómás betegek túlélésére.

38 hasnyálmirigy-adenokarcinómás beteg utánkövető vizsgálata kulcsfontosságú kezelési tényezőket azonosított, amelyek befolyásolják az összes túlélést. A reszekció (p = 0,02), a teljes kezelési idő (p = 0,03) és a biológiailag hatékony dózis (BED; p < 0,002) szignifikánsak voltak, és a BED maradt a legkritikusabb tényező többváltozós elemzésben (p = 0,02). A nagyobb kezelési mennyiségek negatívan korreláltak a túléléssel (r = -0,5, p = 0,06), de a tumor mérete vagy stádiuma nem mutatott korrelációt. Ezek az eredmények hangsúlyozzák a BED optimalizálásának, a kezelési volumen minimalizálásának és a sugárterápia megszakításainak elkerülésének fontosságát a túlélési eredmények javításához.

A CD44 splice-variánsainak differenciált expressziója humán hasnyálmirigy adenokarcinómában és normál hasnyálmirigyben.

A hasnyálmirigy-adenokarcinómák immunhisztokémiai és RNS-analízise a CD44-variáns expresszió eltérő mintázatait tárta fel a normál hasnyálmirigy-szövethez képest. A v5 variáns exon erősen kifejeződött karcinóma sejtekben, de hiányzott a normál szövetben, míg a v6 mindkettőben jelen volt, de eltérő lánc-összetételeket mutatott. A karcinóma esetek 80%-ában és minden vizsgált sejtvonalban a v5 legalább a v4-v10-et tartalmazó lánchoz kapcsolódott, amely jellemző nem szerepel a normál hasnyálmirigyben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CD44-variánsok megváltozott lánc-összetétele, nem pusztán jelenlétük, hozzájárulhat a hasnyálmirigyrák progressziójához kapcsolódó funkcionális változásokhoz.

Adjuváns regionális kemoterápia reszekált előrehaladott hasnyálmirigyrákban.

A coeliaca törzs infúzióval végzett adjuváns regionális kemoterápia jelentősen javította a túlélést helyileg előrehaladott hasnyálmirigy-karcinómás betegeknél reszekció után. 18, mitoxantronnal, 5-FU-val folinsavval és ciszplatinnal hat ciklusban kezelt beteg vizsgálatában a medián túlélés 17,8 hónapra hosszabbodott, szemben a történelmi kontrollok 9,3 hónapjával (p < 0,0003). A kezelést jól tolerálták, csak enyhe gasztrointesztinális mellékhatásokkal néhány esetben. Ezek az eredmények kiemelik a regionális kemoterápiát mint hatékony megközelítést a túlélés meghosszabbítására előrehaladott hasnyálmirigyrákban reszekció után.

Az endotélium-eredetű nitrogén-monoxid-szintáz 3-as izoformájának túlexpressziója humán hasnyálmirigy tumorbiopsziák érrendszerében.

Ez a tanulmány azonosítja a hasnyálmirigy adenokarcinómában részt vevő nitrogén-monoxid-szintáz (NOS) izoformákat. A tumorsejt-vonalak (AsPc-1, BxPc-3, CaPan-2) NOS2-t (indukálható NOS) fejeztek ki citokin-stimuláció hatására, amit RT-PCR és Western blot igazolt. A NOS3 (endoteliális NOS) túlexpresszálódott a tumor vaszkulatúrájában, ahogy azt RT-PCR és immunhisztokémia igazolta mind normál, mind tumorbiopsziákban. A NOS-aktivitás részben kalciumfüggő volt, az EGTA 30%-kal csökkentette az aktivitást sejtvonalakban és 65%-kal tumorbiopsziákban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a NOS3 szerepet játszik a tumor vaszkularizációjában és neovaszkularizációjában, potenciálisan hozzájárulva a hasnyálmirigy-tumor növekedéséhez és progressziójához.

A glükóztranszporter 1 túlexpressziója és fokozott FDG-felvétel hasnyálmirigyrákban.

Ez a tanulmány kiemeli a hasnyálmirigyrák (PC) és a krónikus tömegképző hasnyálmirigy-gyulladás (MFP) közötti anyagcsere-különbséget, a hasnyálmirigyrák jelentősen megnövekedett glükóz-felvételt és a glükóztranszporter 1 (Glut-1) szelektív túlexpresszióját mutatja. Az FDG-PET vizsgálatok magasabb standardizált felvételi értékeket (SUV) tártak fel PC-ben (2,98 ± 1,23) az MFP-hez képest (1,25 ± 0,51, p < 0,01). A Northern és RT-PCR elemzések emelkedett Glut-1 expressziót erősítettek meg PC-szövetben, de nem MFP-ben, a Glut-1/Glut-4 transzkriptum arányok jelentősen magasabbak voltak PC-ben (6,17 ± 1,27 vs. 0,42 ± 0,12). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Glut-1 a fokozott glikolízis hajtóereje hasnyálmirigyrákban, és potenciális célpont a FDG-PET-tel történő korai felismeréshez és terápiás beavatkozáshoz.

A nitrogén-monoxid által indukált apoptózis humán hasnyálmirigyrák sejtvonalakban G1-sejtciklus-leállással és a ciklin-függő kináz inhibitor p21WAF1/CIP1 növekedésével társul.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy a citokin-stimulációra válaszul endogén módon termelt nitrogén-monoxid (NO) apoptózist indukál humán hasnyálmirigy-karcinóma sejtvonalakban. Az indukálható NO-szintáz (iNOS) tumor nekrózis faktor-alfa, IFN-gamma és interleukin-1béta jelenlétében aktiválódott, ami NO-termeléshez vezetett. A NO G1 sejtciklus-leállást okozott minden vizsgált sejtvonalban, amely visszafordítható volt NG-monometil-L-argininnel, egy iNOS-gátlóval. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a NO G1 leállást és azt követő apoptózist vált ki hasnyálmirigyrák sejtekben, kiemelve lehetséges szerepét a tumornövekedést megcélzó terápiás stratégiákban.

Hasnyálmirigy karcinóma krónikus pancreatitisben, a hasnyálmirigyfej gyulladásos tumorával.

Ez a retrospektív vizsgálat megerősíti a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás és a hasnyálmirigyrák közötti jelentős kapcsolatot. 395 krónikus hasnyálmirigy-gyulladás miatt műtött beteg közül 3,8%-nál (n = 15) alakult ki hasnyálmirigyrák, ami jelentősen magasabb, mint az általános népesség körében (p < 0,001), a diagnózisok között átlagosan 33,3 hónapos időintervallummal. Egy külön 474 hasnyálmirigyrákos beteget magában foglaló csoportban 11,1% (n = 53) szövettani bizonyítékot mutatott a tumor által kiváltott kivezetőcsatorna-elzáródás okozta krónikus elzáródásos hasnyálmirigy-gyulladásra. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknek több mint 50-szeres relatív kockázata van a hasnyálmirigyrák kialakulására, kiemelve az éber monitorozás fontosságát ebben a magas kockázatú csoportban.

Pyloruskímélő parciális duodenopancreatectomia értéke ductalis hasnyálmirigy karcinómában.

Ez a tanulmány összehasonlította a pylorus-megőrző duodenopankreatektómiát (PPPD) a részleges duodenopankreatektómiával (PD) a ductális hasnyálmirigy-karcinómára. 130 beteg közül a PPPD csökkent vérveszteséggel és hasonló műtét utáni szövődményekkel társult a PD-vel összehasonlítva. A medián túlélés 21 hónap volt a PPPD csoportban és 10,8 hónap a PD csoportban, de ez a különbség a tumor stádium eltérő eloszlását tükrözte. UICC III. stádiumú daganatok esetén a túlélés szinte azonos volt (10,1 vs. 11,2 hónap). A PPPD hatékony és kevésbé invazív alternatívának tűnik a PD-vel szemben, elegendő onkológiai radikalitást nyújtva a prognózis veszélyeztetése nélkül.

A Vater-papilla tumora: tapasztalatok lokális vagy radikális reszekcióval 171 egymást követő betegnél.

Az ampulla daganatok reszekciója utáni túlélést értékelő tanulmány megállapította, hogy a sebészi megközelítés és a tumor stádium jelentősen befolyásolja az eredményeket. A helyi reszekció hatékony a jóindulatú adenómákra és az alacsony kockázatú rákokra, míg a radikális reszekció elengedhetetlen az előrehaladott rosszindulatú elváltozásokhoz. A kulcsfontosságú prognosztikai tényezők közé tartozik a nyirokcsomó-áttét hiánya, a hasnyálmirigy-infiltráció és az R0 reszekció elérése. Az 5 éves túlélési arány elérte a 84%-ot I. stádiumban és 27%-ot III. stádiumban. A személyre szabott sebészet optimális eredményeket kínál ezeknek a betegeknek.

A béta-katenin csökkent membrán- és ektopiás citoplazmatikus expressziója korrelál a ciklin D1 túlexpresszióval és rossz prognózissal hasnyálmirigyrákban.

Ez a tanulmány kiemeli a béta-katenin szerepét a hasnyálmirigy ductális adenokarcinómájában. A csökkent membrán béta-katenin expresszió (58,1%) és citoplazmatikus akkumuláció (65,1%) jelentősen korrelált a ciklin D1 túlexpressziójával (p < 0,0005), ami a béta-katenin részvételére utal a tumorgenezisben a ciklin D1 transzaktiválásán keresztül. A citoplazmatikus béta-katenin expressziós betegeknek jelentősen alacsonyabb 1 éves túlélési aránya volt (35,7% vs. 86,6%, p < 0,01). A koprecipitációs kísérletek csökkent béta-katenint tártak fel az E-cadherin-katenin komplexben a daganatokban. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a béta-katenin hozzájárul a hasnyálmirigyrák progressziójához a sejtadhézió megzavarásával és az onkogén jelátvitel fokozásával.

Az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) túlexpressziója hasnyálmirigy adenokarcinómában a normál hasnyálmiriggyel összehasonlítva.

Ez a tanulmány kiemeli az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) szerepét a hasnyálmirigy adenokarcinómában. Míg a normál hasnyálmirigy-szövetek nem mutattak ICAM-1, ICAM-2 vagy ICAM-3 expressziót, az ICAM-1 a karcinóma sejtek különböző százalékaiban felszabályozódott. Az immunhisztokémia és in situ hibridizáció megerősítette az ICAM-1 fehérje és mRNS lokalizációját a tumorsejtekben. Ezzel szemben az ICAM-2 és ICAM-3 mind a normál, mind a rákos szövetekben hiányzott. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ICAM-1 specifikusan felszabályozódik hasnyálmirigy adenokarcinómában, és szerepet játszhat a tumor malignitásában és progressziójában.

Az interleukin-1béta konvertáló enzim (kaszpáz-1) túlexpressziója a hasnyálmirigy adenokarcinómájában.

Ez a tanulmány az interleukin-1béta-konvertáló enzim (ICE; kaszpáz-1) jelentős túlexpresszióját mutatja hasnyálmirigy-adenokarcinómákban, a tumorsejtek 71%-ában immunhisztokémiával és 80%-ában Western blottal. Az ICE mRNS az esetek 45%-ában túlexpresszálódott a normál hasnyálmirigy-szövethez képest. Figyelemre méltó, hogy az ICE túlexpresszió erősen korrelált a ciklin D1, epidermális növekedési faktor (EGF) és EGF receptor (EGFR) expressziójával (P < 0,0005, P < 0,05 és P < 0,002), amelyek a sejtciklus progressziójának kulcsszabályozói. Ezek az eredmények az ICE lehetséges szerepére utalnak a tumor-proliferációban, további vizsgálatot igényelve mechanisztikus hozzájárulásairól a hasnyálmirigyrákhoz.

A kaszpáz-1 (interleukin-1béta konvertáló enzim) túlexpressziója krónikus pancreatitisben és részvétele az apoptózisban és proliferációban.

Ez a tanulmány kiemeli a kaszpáz-1 kettős szerepét a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, expresszióját a szövetek 85%-ában figyelték meg, de hiányzik a normál hasnyálmirigyben. A kaszpáz-1 három kulcsfontosságú kompartmentben található: atrofikus acinus sejtekben (89%), proliferáló ductus sejtekben (87%) és tubuláris struktúrákat képező redifferenciálódó acinus sejtekben (83%). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kaszpáz-1 részt vesz mind az apoptózisban, mind a sejtes proliferációban/differenciálódásban. Expressziós mintája aláhúzza komplex szerepét a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás patológiájában, potenciálisan áthidalva a gyulladásos károsodást és a szöveti remodellezési folyamatokat.

A molekuláris biológiai és immunológiai paraméterek prognosztikai értéke humán hasnyálmirigy karcinómában.

Ez a tanulmány kiemeli az immunológiai markerek prognosztikai értékét a hasnyálmirigy adenokarcinómában. 82 vizsgált szövetminta közül csak a ciklin D expressziója mutatott prognosztikai jelentőséget, míg más molekuláris markerek (pl. p53, p21WAF1, EGF, EGF-R) nem. Azonban olyan immunológiai faktorok szérumszintjei, mint az sCD44, sCD44v6, neopterin és IL-2R, erősen összefüggtek a prognózissal. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az immunológiai paraméterek jobban előrejelzőek lehetnek az eredményekre nézve, mint a hagyományos molekuláris markerek, potenciálisan új utakat nyitva a korai immunológiai beavatkozás számára a hasnyálmirigyrákban.

Gyulladásos mediátorok a humán akut pancreatitisben: klinikai és patofiziológiai vonatkozások.

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az akut hasnyálmirigy-gyulladást (AP) a pro- és anti-inflammatorikus citokinek emelkedett szintjei jellemzik, jellegzetes mintázatokkal, amelyek a betegség súlyosságához és szövődményeihez kapcsolódnak. Az IL-1β/IL-1RA egyensúlyhiánya súlyos esetekkel és tüdőelégtelenséggel társult, míg az emelkedett IL-6 és sIL-2R szintek szisztémás szervi elégtelenséggel és rossz eredményekkel korreláltak. Az IL-1RA korai súlyossági markerként szolgált, és az IL-6 volt a tüdőelégtelenség legjobb előrejelzője. Ezek az eredmények kiemelik a helyi mediátor-felszabadulásból a szisztémás immunaktivációig történő progressziót, amely a súlyos AP szövődményeit vezérli.

A nitrogén-monoxid és az oxigéngyökök ellentétesen hatnak a humán fibroblasztok proliferációs viselkedésére.

Ez a tanulmány kiemeli az oxigéngyökök és a nitrogén-monoxid (NO) eltérő szerepét a fibroblaszt-proliferáció szabályozásában. Az oxigéngyökök és a citokinek által indukált endogén módon termelt NO gátolta a WI38 humán fibroblasztok proliferációját. Ezzel szemben az exogén módon alkalmazott NO növelte a sejtproliferációs rátákat. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az oxigéngyökök és a NO kettős szerepet játszanak a fibroblaszt-növekedés modulálásában, potenciálisan olyan folyamatokat befolyásolva, mint a gyulladás és a szöveti javítás.

A prokalcitonin és az interleukin-8 lehetséges szerepe a fertőzött nekrózis előrejelzésében akut pancreatitisben.

Ez a tanulmány kiemeli a prokalcitonin (PCT) és interleukin-8 (IL-8) mint megbízható biokémiai markerek lehetőségét a fertőzött hasnyálmirigy-elhalás előrejelzésére akut hasnyálmirigy-gyulladásban. A PCT magas érzékenységet (94%) és specificitást (91%) mutatott a fertőzött elhalásra, felülmúlva az IL-8-at és a C-reaktív fehérjét (CRP). Az emelkedett PCT-szintek a műtét utáni tartós hasnyálmirigy-szepszissel is korreláltak, így értékes nem invazív marker a szövődmények korai diagnosztizálásához és monitorozásához, a finomtű-aspirációval összehasonlítható pontossággal.

A p53 genetikai elváltozásai, fehérje-expressziója és autoantitestjei humán kolorektális karcinómában: összehasonlító vizsgálat.

Ez a tanulmány 120 kolorektális ráknövekedés p53 expresszióját és klinikai jelentőségét értékelte különböző módszerekkel, beleértve egy új luminometrikus vizsgálatot (LIA-mat), immunhisztokémiát, PCR/SSCP-t és szekvenálást. 235 rákos beteg és 195 egészséges kontroll szérumát p53 autoantitestekre elemezték. Az eredmények a p53 fehérje túlexpresszióját a daganatok 54%-ában mutatták, magasabb szintekkel a génváltozással járó esetekben. A módszerek közötti korreláció ellenére az esetek 30%-ában eltérések fordultak elő. Figyelemre méltó, hogy a betegek 18%-a mutatott p53 autoantitesteket, amelyek a tumorfejlődés és metasztázis korai indikátoraként szolgálhatnak, támogatva a p53 szerepét prognosztikai biomarkerként.

A K-Ras 12-es kodonnál bekövetkező mutációi ritka események krónikus pancreatitisben.

Ez a tanulmány a K-ras génmutációk gyakoriságát vizsgálta a 12-es kodonon krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, egy olyan állapotban, amely a hasnyálmirigyrák megnövekedett kockázatával kapcsolódik. PCR és restrikciós fragmenshosszúság polimorfizmus-analízissel 60 krónikus hasnyálmirigy-gyulladás mintában nem észleltek K-ras mutációkat, míg 11 hasnyálmirigy-karcinóma minta közül 5-ben voltak mutációk. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a K-ras mutációk ritkák krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, vagy röviddel a rosszindulatú átalakulás előtt fordulnak elő, hangsúlyozva lehetséges szerepüket mint késői eseményt a hasnyálmirigyrák kialakulásában.

Az epekő-ileus diagnózisa.

Az epeköves bélelzáródás ritka, de potenciálisan életveszélyes állapot, amelyet gyakran félrediagnosztizálnak a műtét előtt. A klasszikus Rigler-triád—aerobília, vékonybél-elzáródás és elmozdult meszes epekő—a hasi röntgenfelvételek mindössze 14-35%-ában azonosítható. A fejlett diagnosztikai eszközök, beleértve az ultrahangot, a kontrasztanyaggal végzett felső gasztrointesztinális képalkotást és különösen a számítógépes tomográfiát (CT), hatékonyak az összes diagnosztikai kritérium megerősítésében, a CT a legmegbízhatóbb módszer.

Clinics in Oncology – Kiegészítő hosszú antigén expozíciós dendritikus sejt terápia (LANEX-DC®) IV. stádiumú kolorektális rákos betegek palliatív kezelésében OPEN ACCESS

A IV. stádiumú kolorektális ráknak (CRC) rossz prognózisa van, az 5 éves túlélési arány 10% alatt van. 73 beteg retrospektív vizsgálatában az adjuváns LANEX-DC® dendritikus sejt terápiát a standard kezelésekkel együtt értékelték. A terápiát jól tolerálták súlyos mellékhatások nélkül. Figyelemre méltóan az 5 éves túlélés 23,3%-ra emelkedett, 27,8 hónapos medián túléléssel. Ezek az eredmények kiemelik a dendritikus sejt immunterápia lehetőségét a késői stádiumú CRC betegek kimeneteleinek jelentős javítására.

A hosszú antigén expozíciós dendritikus sejt terápia (LANEX-DC®) értékelése a hasnyálmirigyrák adjuváns kezelésében – egy egyközpontú elemzés eredményei

A fejlődés ellenére a gyomorrák 5 éves túlélési aránya továbbra is egyharmad alatt marad. 16, adjuvánsként LANEX-DC® dendritikus sejt terápiával kezelt beteg retrospektív elemzése jelentősen javult eredményeket mutatott. A terápia, amelyet jól tolerálták súlyos mellékhatások nélkül, 62,5%-os 5 éves betegségmentes túlélést (DFS) és 67,5%-os összes túlélést (OS) eredményezett. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a dendritikus sejt terápia jelentősen meghosszabbíthatja a gyomorrákos betegek túlélését.

A hosszú antigén expozíciós dendritikus sejt terápia (LANEXDC®) hatékonysága a hasnyálmirigyrák palliatív kezelésében

Egy tanulmány a hasnyálmirigyrák további palliatív kezeléseként értékelte a hosszú antigén-expozíciós dendritikus sejt terápia (LANEX-DC®) hatékonyságát. Az eredmények azt mutatták, hogy a terápia jól tolerálható, súlyos mellékhatások nélkül. A medián túlélés 8,9 hónapra növekedett, és a korán kezelést kezdő vagy ismételt ciklusokon átesett betegek jelentősen jobb eredményeket értek el. Ez kiemeli a dendritikus sejt-alapú immunterápia lehetőségét a hasnyálmirigyrákos betegek túlélésének meghosszabbításában és az eredmények javításában.

ChemInform Absztrakt: A 2′-dezoxi-5-fluorouridilil-(3′→5′)-2′-dezoxi-5-fluor-N4-oktadecil-citidin (I) szintézise és in vitro daganatellenes aktivitása: új amfifil dinukleozid-foszfát

Egy új amfifil dinukleozid-foszfátot szintetizáltak a rákellenes 2'-dezoxi-5-fluorouridinből (5FdU) és származékából, fokozott hatékonyságot mutatva a hasnyálmirigyrák sejtekkel szemben. In vitro ez a dimer felülmúlta a monomer 5FdU-t, jelentős tumornövekedés-gátlást érve el alacsonyabb koncentrációkban (IC50: 10-12 μg/ml), míg az 5FdU IC50-e nem érte el. Ez arra utal, hogy a dimer ígéretes terápiás előnyt kínálhat a szülőhöz képest.

Duodenumot megőrző teljes hasnyálmirigyfej-reszekció cisztikus neoplazia esetén – korlátozott, de rákmegelőző eljárás

A cisztás hasnyálmirigy-daganatok, mint az IPMN és MCN, jelentős malignitási kockázatot hordoznak (60%, illetve 30%). A hasnyálmirigyfejben lévő lokalizált cisztás elváltozásokra előrehaladott rák jelei nélkül a patkóbél-megőrző teljes hasnyálmirigyfej-reszekció minimálisan invazív alternatívát kínál a kiterjedtebb műtétekkel szemben. Ez a megközelítés alacsony kórházi halálozást (<1%) és kedvező hosszú távú eredményeket mutat, ha teljes tumoreltávolítás érhető el. A gondos intraoperatív értékelés kulcsfontosságú az eredmények optimalizálásához.

Hasnyálmirigyrák – alacsony túlélési arányok

A hasnyálmirigyrák továbbra is rendkívül halálos, a betegek több mint 95%-a gyógyíthatatlan kimenetellel néz szembe. A dohányzás és a krónikus alkoholfogyasztás olyan kockázati tényezők, amelyek az esetek 30%-áért felelősek. Csak a TNM I. és II. stádiumú betegek profitálnak az onkológiai tumor-reszekcióból, szerény túlélési arányokat érve el adjuváns kemoterápiával (3 éves: ~30%, 5 éves: <15%). Az R0 reszekció utáni medián túlélés 17-28 hónap. A megelőzési stratégiák a dohányzás és alkoholfogyasztás csökkentésére, valamint a cisztás daganatok korai sebészi eltávolítására összpontosítanak. Szűrési protokollokat javasolnak magas kockázatú betegek számára.

Hasnyálmirigyfej-reszekció: a lokális és szisztémás szövődmények kockázata 1315 betegnél – egyintézményi tapasztalat

A hasnyálmirigyfej-reszekció, bár összetett, alacsony szövődményrátákat ért el nagy forgalmú központokban, a kórházi halálozás 2,05%-ra csökkent. 1315 eset elemzése szerint a hasnyálmirigy-sipoly a betegek 6,8%-ában fordult elő, de nagyrészt nem sebészi módon kezelték, a halálozásra való hatás nélkül. Azonban a pankreatikojejunostomózis felbomlása - 2,5%-ban fordul elő - életveszélyes kockázatot jelentett, a kórházi halálozás 34,5%-ra emelkedett hasi szepszis miatt. A nagy forgalmú központok biztonságosabb eredményeket biztosítanak, de a súlyos szövődmények éber kezelése továbbra is kritikus.

Szisztémás immunműködési zavar hasnyálmirigyrákos betegeknél

A hasnyálmirigyrákos betegek szisztémás immunológiai diszfunkciót mutatnak, amelyet immunszuppresszív citokinek, például TNF-alfa, TGF-béta1 és IL-10 emelkedett szintjei és csökkent IL-2-szintek jellemeznek. A normál immunsejt-eloszlás ellenére limfocitáik károsodott válaszadást mutatnak a mitogén stimulációra. Ezek az eredmények kiemelik a T helper sejt 2-es típusú citokin-profil és az immunszuppresszió irányába való eltolódást, ami lehetséges célpontokat jelez az immunmoduláló terápiák számára a hasnyálmirigyrákban.

A gemcitabinnal és NSC-631570-nel végzett adjuváns szisztémás kemoterápia klinikai hatékonysága előrehaladott hasnyálmirigyrákban

A Gemcitabin és NSC-631570 kombinációja ígéretes adjuváns terápiának tűnik előrehaladott reszekált hasnyálmirigyrákra. 30 beteget magában foglaló vizsgálatban a rendszert jól tolerálták súlyos toxicitás nélkül, és 33,8 hónapos medián túlélést ért el, 23,3%-os 5 éves túlélési aránnyal. A 80%-os visszaesési arány ellenére a kezelés jelentősen meghosszabbította a visszaesésmentes túlélést 21,7 hónapra. Ezek az eredmények javult kimenetelek lehetőségére utalnak, további klinikai vizsgálatot igényelve.

Fokozott etheno-DNS adduktok Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és krónikus pancreatitisben szenvedő betegek érintett szöveteiben

A krónikus gyulladás hozzájárul a rák kockázatához oxidatív stressz és lipid-peroxidáció kiváltásával, DNS-reaktív aldehideket, például HNE-t generálva. Ez a tanulmány jelentősen emelkedett etheno-DNS-adduktumokat, különösen epszilondC-t talált a gyulladásos betegségekben szenvedő betegek gyulladt hasnyálmirigy-szövetében és vastagbél-nyálkahártyájában, ami a DNS-javítás károsodására utal. Ezek az eredmények kiemelik a gyulladás által vezérelt DNS-károsodás, mint a K-ras és p53 mutációk szerepét a malignitás elősegítésében rákra hajlamos állapotokban.

Antibiotikum-profilaxis súlyos akut pancreatitisben

A súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás (SAP) gyakran a nekrotikus szövet bakteriális fertőzésével jár, jelentősen növelve a halálozási arányt a steril elhalás 5-25%-áról 15-28%-ra fertőzéssel. Bár a profilaktikus antibiotikumok a korábbi tanulmányokban potenciált mutattak a fertőzések és halálozás csökkentésében, a ciprofloxacint és metronidazolt használó közelmúltbeli nagy, placebo-kontrollos vizsgálatok nem találtak általános előnyt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az antibiotikum-profilaxist specifikus magas kockázatú alcsoportokra kell fenntartani, nem pedig minden nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladásos betegnek.

A PMN leukocita által közvetített hasnyálmirigy-károsodás hatása a szisztémás immunválaszra súlyos akut pancreatitisben patkányokban

A súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás progresszióját szisztémás gyulladásos válaszok és az azt követő szervi diszfunkció hajtja. Patkány modell használatával a kutatók megfigyelték, hogy a PMN leukocita-aktivitás korai szöveti károsodásban nőtt, de anti-ICAM-1 antitestek és oxigéngyökfogók enyhítették. A helper T-sejt-eltolódások, beleértve a CD45RC(magas)/CD45RC(alacsony) arányok emelkedését, megnövekedett limfocita-homingjára utalt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a PMN-közvetített károsodás csak részben magyarázza az immunológiai változásokat, kiemelve az anti-ICAM-1-et mint potenciális terápiás célpontot.

Az extracelluláris mátrix fehérjék összehasonlító elemzése krónikus pancreatitisben: különbségek a hasnyálmirigy feje és farka között

A hasnyálmirigyfejben gyulladásos tömeggel járó krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban (cP) a fibrózis jelentősen kifejezettebb a hasnyálmirigyfejben a reszekciós széllel összehasonlítva, különösen alkohol-indukált esetekben. A IV-es típusú kollagén és laminin magasabb expressziót mutatott a fejben, ami a betegség progressziójában betöltött szerepükre utal. Ezek az eredmények támogatják azt a hipotézist, hogy a hasnyálmirigyfej 'pacemakerként' működik a cP-ben, specifikus extracelluláris mátrix fehérjékkel, amelyek hozzájárulnak a patológiához.

Hasnyálmirigyrák: a neoadjuváns terápia jelentősége

A hasnyálmirigyrák neoadjuváns radiokemoterápiája még nem standardizált, de ígéretes az eredmények javításában. 5-8 hetes kezelés 50-54 Gy-es sugárterápiás dózissal és radioérzékenyítőként 5FU-val, 15-30 hónapra meghosszabbítja a medián túlélést reszekálható esetekben, különösen UICC II. stádiumban. A betegek körülbelül 15%-a (UICC I-III) tumor-downstaginget tapasztal, javítva az R0 reszekciók sikerét és csökkentve a helyi visszaesést. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokra van szükség hatékonyságának megerősítéséhez és irányelvek létrehozásához.

Hasnyálmirigyrákos betegek kezelése Ukrainnal: négy esetismertetés

Egy kis esetsorozat az Ukrain és gemcitabin kombinációját vizsgálta négy előrehaladott hasnyálmirigyrákos betegnél, akiknek nem volt több szabványos kezelési lehetőségük. Minden beteg klinikai javulást és részleges remisszió jeleit mutatta, súlyos mellékhatásokról nem számoltak be. Bár ígéretesek, ezek az eredmények validációt igényelnek nagyobb, kontrollált vizsgálatokban a hatékonyság és biztonság megerősítéséhez.

A ciklooxigenáz-2 túlexpresszióban van krónikus pancreatitisben

A hasnyálmirigy-szövetek COX-2 expresszióját elemző vizsgálat jelentős túlexpressziót talált krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos és hasnyálmirigyrákos betegeknél, de normál szövetekben nem. A COX-2 szintek krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban az akut rohamok gyakoriságával korreláltak, különösen atrofikus acinus sejtekben. Ez arra utal, hogy a COX-2 szerepet játszik a gyulladásos válaszokban, és hozzájárulhat a betegség progressziójához. Nem találtak kapcsolatot olyan tényezőkkel, mint a betegség időtartama, diabétesz vagy alkoholfogyasztás. Ezek az eredmények kiemelik a COX-2-t mint potenciális célpontot a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kezelésében.

NSC-631570 (Ukrain) a hasnyálmirigyrák palliatív kezelésében. Egy II. fázisú vizsgálat eredményei

Egy tanulmány az NSC-631570-ről (Ukrain), egy félszintetikus *Chelidonium majus*-ból származó vegyületről, értékelte hatékonyságát nem reszekálható hasnyálmirigyrákban. Az Ukraint önmagában vagy gemcitabinnal kombinálva kapó betegek jelentősen jobb eredményeket értek el, mint azok, akiket csak gemcitabinnal kezeltek. A medián túlélés 5,2 hónap volt gemcitabinnal, 7,9 hónap Ukrainnal és 10,4 hónap a kombinációval. A 6 hónap utáni túlélési arányok is magasabbak voltak a kombinációs terápiában. Az Ukrain közel megduplázott túlélés lehetőségét mutatta az előrehaladott hasnyálmirigyrákban.

A CD44, CD44v6 és neopterin alacsony szérumszintje immunműködési zavart jelez krónikus pancreatitisben

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás csökkent immunaktivitáshoz kapcsolódik, amit jelentősen alacsonyabb szérum CD44, CD44v6 és neopterin szintek mutatnak az egészséges kontrollokhoz képest. Bár az IL-2 receptor szintek is alacsonyabbak voltak, a különbség nem volt szignifikáns. Ezek az immunmarker-csökkenések a T-limfocita és makrofág aktiváció csökkenésének tulajdoníthatók, amelyet maga a gyulladásos folyamat okoz, nem pedig külső immunszuppresszív tényezők. A sebészi reszekció segíthet helyreállítani az immunfunkciót ezeknél a betegeknél.

Az epidermális növekedési faktor ciklin D1-et indukál humán hasnyálmirigyrákban: a ciklin D1-függő sejtciklus progresszió bizonyítéka

A ciklin D1 túlexpressziója hasnyálmirigy-karcinómában rossz prognózissal korrelál, és az epidermális növekedési faktor (EGF) jelátvitele az EGF receptoron (EGFR) keresztül befolyásolja. Sejtvonal-vizsgálatokban az EGF stimuláció növelte a ciklin D1 mRNS és fehérje szinteket, elősegítve a sejtciklus progresszióját. A tumor-szövetek immunhisztokémiai elemzése az EGF, EGFR és ciklin D1 túlexpresszióját tárta fel az esetek 51%-ában, 54%-ában és 62,3%-ában, jelentős korrelációkkal. Ezek az eredmények kiemelik az EGF-EGFR jelátvitel szerepét a ciklin D1-közvetített tumor-progresszióban.

A kaszpáz-1 túlexpressziója hasnyálmirigy-betegségekben: következmények egy apoptózison túli funkcióra

A kaszpáz-1, amely az apoptózisban betöltött szerepéről ismert, jelentősen túlexpresszálódik hasnyálmirigyrákban és krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, de eltérő mintázatokkal. A rákos szövetekben 71%-ban citoplazmatikus kaszpáz-1 túlexpressziót mutattak, amely olyan prognosztikai markerekkel korrelált, mint a ciklin D1 és az EGFR, utalva a sejtproliferációban betöltött szerepre. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás nukleáris expressziót mutatott atrofikus sejtekben és citoplazmatikus expressziót hiperplasztikus ductusokban és dedifferenciálódó acinus sejtekben. Ezek az eredmények a kaszpáz-1 kettős szerepére utalnak az apoptózisban és a tumorral kapcsolatos proliferációban.

A béta-katenin csökkent membrán- és ektopiás citoplazmatikus expressziója korrelál a ciklin D1 túlexpresszióval és rossz prognózissal hasnyálmirigyrákban

A β-katenin az E-cadherin-katenin sejtadhéziós komplex komponense. Szerepet játszik az intracelluláris jelátvitelben is, és onkogénként működhet, ha a T-sejt faktor 4 (Tcf4)-kötőhelyhez kötődik a ciklin D1 promóter régiójában, és géneket transzaktivál a sejtmagba való transzlokáció után. Értékeltük a β-katenin immunhisztokémiai expressziós mintázatát a ciklin D1 túlexpressziójával, tumor grádussal, klinikopatológiai paraméterekkel és a betegek túlélésével összefüggésben 43 hasnyálmirigy-ductális adenokarcinómában és 5 normál hasnyálmirigy-szövetben. Ki tudtuk mutatni, hogy mind a csökkent membrán β-katenin expresszió (43-ból 25, 58,1%), mind a β-katenin citoplazmatikus akkumulációja (43-ból 28, 65,1%) jelentősen korrelált a ciklin D1 túlexpressziójával (mindkettő p < 0,0005). Továbbá egyértelmű korrelációt tudtunk kimutatni a csökkent membrán expresszió és a β-katenin ektopiás citoplazmatikus expressziója között (p < 0,0005). A citoplazmatikus expressziót nem mutató karcinómás betegek 1 éves túlélése 86,6% volt, míg a citoplazmatikus expressziót mutató karcinómás betegek közül csak 35,7% élt túl 1 évet (p < 0,01). A koprecipitációs kísérletek csökkent β-katenint tártak fel az E-cadherin-katenin komplexhez kötve hasnyálmirigy-tumor szövetekben a normál hasnyálmirigy-szövetekhez képest. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a β-katenin részt vehet a hasnyálmirigyrák tumorgenezisében, és hatásait főként a ciklin D1 transzaktiválásán keresztül fejti ki. © 2001 Wiley-Liss, Inc.

A béta-katenin csökkent membrán- és ektopiás citoplazmatikus expressziója korrelál a ciklin D1 túlexpresszióval és rossz prognózissal hasnyálmirigyrákban

A béta-katenin az E-cadherin-katenin sejtadhéziós komplex komponense. Szerepet játszik az intracelluláris jelátvitelben is, és onkogénként működhet, ha a T-sejt faktor 4 (Tcf4)-kötőhelyhez kötődik a ciklin D1 promóter régiójában, és géneket transzaktivál a sejtmagba való transzlokáció után. Értékeltük a béta-katenin immunhisztokémiai expressziós mintázatát a ciklin D1 túlexpressziójával, tumor grádussal, klinikopatológiai paraméterekkel és a betegek túlélésével összefüggésben 43 hasnyálmirigy-ductális adenokarcinómában és 5 normál hasnyálmirigy-szövetben. Ki tudtuk mutatni, hogy mind a csökkent membrán béta-katenin expresszió (43-ból 25, 58,1%), mind a béta-katenin citoplazmatikus akkumulációja (43-ból 28, 65,1%) jelentősen korrelált a ciklin D1 túlexpressziójával (mindkettő p < 0,0005). Továbbá egyértelmű korrelációt tudtunk kimutatni a csökkent membrán expresszió és a béta-katenin ektopiás citoplazmatikus expressziója között (p < 0,0005). A citoplazmatikus expressziót nem mutató karcinómás betegek 1 éves túlélése 86,6% volt, míg a citoplazmatikus expressziót mutató karcinómás betegek közül csak 35,7% élt túl 1 évet (p < 0,01). A koprecipitációs kísérletek csökkent béta-katenint tártak fel az E-cadherin-katenin komplexhez kötve hasnyálmirigy-tumor szövetekben a normál hasnyálmirigy-szövetekhez képest. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a béta-katenin részt vehet a hasnyálmirigyrák tumorgenezisében, és hatásait főként a ciklin D1 transzaktiválásán keresztül fejti ki.

Az immunkompetens perifériás vér limfociták eloszlásbeli és működésbeli elváltozásai krónikus pancreatitisben szenvedő betegeknél

Annak vizsgálatára, hogy a krónikus gyulladásos folyamat krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknél befolyásolja-e az immunfunkciójukat. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás az exokrin hasnyálmirigy krónikus gyulladásos betegsége. A betegek körülbelül 30%-ánál a hasnyálmirigyfej gyulladásos tömege található, amely műtéti indikációt jelent. Ez a vizsgálat 28 krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos beteget foglalt magában. Tizenhat beteget újra értékeltek 1 évvel a hasnyálmirigyfej-reszekció után krónikus hasnyálmirigy-gyulladásra. Egy életkor- és nem-illesztett kontrollcsoporttal összehasonlítva a CD3(+) sejtek száma jelentősen megnőtt a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknél, mind a CD3(+)CD4(+), mind a CD3(+)CD8(+) sejtek növekedésével. A természetes ölősejtek vagy B-limfociták száma nem különbözött a betegek és a kontrollcsoport között. Fitohemagglutininnal vagy anti-CD3 antitestekkel történő stimulálás után a blasztogén válasz jelentősen csökkent a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknél. Egy évvel a hasnyálmirigyfej-reszekció után krónikus hasnyálmirigy-gyulladásra az eloszlás és a blasztogén válasz fitohemagglutininra és anti-CD3 antitestekre visszatért a normálishoz a műtét előtti értékekhez képest. A krónikus gyulladásos folyamat krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban jelentősen befolyásolja a perifériás immunkompetens vérsejtek eloszlását és funkcióját, és a krónikus gyulladásos góc eltávolítása hasnyálmirigyfej-reszekcióval helyreállítja az elnyomott immunfunkciót ezeknél a betegeknél.

Facilitatív glükóztranszporterek expressziója hasnyálmirigyrákban. A Glut4 prognosztikai jelentősége

A béta-katenin ektopiás citoplazmatikus expressziója korrelál a ciklin D1 túlexpresszióval hasnyálmirigyrákban

A Chelidonium majusból származó chelidonin alkaloid citotoxikus hatásai hasnyálmirigyrák-sejtekre. Egy régi és rendkívül hatékony rákellenes szer.

A kaszpáz-1 gátlása sejthalált indukál hasnyálmirigyrák-sejtekben, és potenciálisan modulálja a bcl-2 családhoz tartozó fehérjék expressziós szintjét

A kaszpáz-1 (interleukin-1béta-konvertáló enzim) jelentős szerepet játszik az apoptózis szabályozásában. Megvizsgáltuk a kaszpáz-1 gátlását a sejtpermeábilis kaszpáz-1 gátló Ac-AAVALLPAVLLALLAP-YVAD.CHO-val hasnyálmirigy-karcinóma sejtekben. A kaszpáz-1 gátlása nem apoptotikus/'nekrotikus jellegű' sejthalált indukált AsPC-1, BxPC-3, MiaPaCa-2 és Panc-1 sejtekben. A bcl-2 és bax expressziós szintje felszabályozódott a kaszpáz-1 gátlóval kezelt sejtekben, míg a bcl-x(L)-é változatlan maradt. Megfigyeléseink alátámasztják korábbi eredményeinket, miszerint a kaszpáz-1 potenciálisan részt vesz az anti-apoptotikus folyamatokban hasnyálmirigy-karcinómában.

Az endogén nitrogén-monoxid-szintáz modulációja kísérletes akut pancreatitisben: az anti-ICAM-1 és oxigén szabadgyök-fogók szerepe

Egy akut hasnyálmirigy-gyulladás kísérleti modellben értékelni a nitrogén-monoxid hatását a betegségfolyamatra és a nitrogén-monoxid és oxigén szabadgyökök közötti kölcsönhatást. A nitrogén-monoxid és az oxigén szabadgyökök részt vesznek az akut hasnyálmirigy-gyulladás patofiziológiájában. Jól megalapozott, hogy az oxigén szabadgyökök fontos szerepet játszanak a hasnyálmirigy sejtkárosodásának és a távoli szervi elégtelenség kialakulásában, de a nitrogén-monoxid hatása a betegségfolyamatra és a két gyökfaj közötti kölcsönhatások továbbra is vitatottak. A nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladást (NP) Wistar patkányokban indukálták intraductális nátrium-taurocholát infúzióval izotóniás sóoldat (NP-S), szuperoxid-dismutáz/kataláz (NP-SOD/CAT) vagy anti-ICAM-1 antitest (aICAM-1) előkezelése után. Az ál-műtött patkányok izotóniás sóoldatot kaptak (SHX). 5 perces és 24 órás megfigyelési időszak után a hasnyálmirigyet eltávolították mikroszkópos, glutation- és mieloperoxidáz (MPO) elemzéshez. Az indukálható NO-szintázt (NOS-2) Western blottal vagy RT-PCR-rel mutatták ki. A szérumot nitrit/nitrát (NO2-/NO3-) és S-nitrozotiolokra (RSNO) elemezték, míg a plazmát tripszinogén aktivációs peptidek (TAP) vizsgálatára használták. Az NP-S állatok jelentős GSH-szint csökkenést mutattak az NP-indukció után a terápia alatti állatokhoz képest. Az NP-S csoportban megnövekedett MPO-szinteket az aICAM-1 jelentősen csökkentette, míg a SOD/CAT injekció nem mutatott változásokat. A szérum NO-származékok 12 órakor tetőztek, míg a TAP-szintek maximumot 6 órával az NP-indukció után értek el, és alacsonyabbak voltak az aICAM-1 alkalmazása után, a SOD/CAT kezelés mindkét paramétert növelte. Kiterjedt acinus sejtkárosodás és gyulladásos infiltrátum alakult ki NP-S állatokban, és jelentősen javította a SOD/CAT és aICAM-1 kezelés. RT-PCR és Western blot analízis NOS-2 expressziót tárt fel az NP-S csoportban, amelyet gyökfogók és aICAM-1 csökkentett. Fokozott nitrogén-monoxid-szintáz expressziót és megnövekedett nitrogén-monoxid-származékokat találnak a súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás során. Az oxigén szabadgyökök és a neutrofilek erős és fontos szabályozó mechanizmusok a nitrogén-monoxid-szintáz aktivitásra és a nitrogén-monoxid-közvetített toxicitásra, de csak másodlagos szerepet jelentenek a nitrogén-monoxid számára e betegség helyi patológiai mechanizmusában.

A CD44v6 sejtfelszíni expresszió a makrofágok és makrofág-szerű sejtek közös jellemzője – következmények egy természetes makrofág extravazációs mechanizmus tumorsejtek általi utánzására

Az oldható CD44standardot (sCD44s) és CD44v6-ot (sCD44v6) nemcsak hasnyálmirigy-karcinómás betegek szérumában, hanem egészséges véradókéban is ki lehet mutatni. Annak vizsgálatára, hogy az sCD44s és sCD44v6 fehérvérsejtekből származnak-e, teljes vért stimuláltunk fitohemagglutininnal és interleukin-2-vel, amely a CD44v6 expresszióját csak monocitákon indukálta. További vizsgálatokhoz a Hl-60 promyelocita leukémia sejtvonalat használtuk. Csak a makrofág-útvonalon differenciálódó Hl-60 sejtek mutattak fokozott CD44s és CD44v6 expressziót. Továbbá csak a makrofágok mutattak fokozott sCD44s és sCD44v6 szekréciót. Adataink arra utalnak, hogy a CD44s és CD44v6 általános adhéziós molekulák makrofágokon és makrofág-szerű sejteken.

Szérum amiloid A kontra C-reaktív fehérje akut pancreatitisben: egy alternatív akut fázisú reaktáns klinikai értéke

Az akut fázis reaktáns C-reaktív fehérje (CRP) jelenleg a választott szérumváltozó az akut hasnyálmirigy-gyulladás korai, pontos és költséghatékony súlyossági értékelésére a napi klinikai rutinban. A szérum amiloid A (SAA) fehérjék az apolipoproteinek családját foglalják magukban, amelyek egy másik fő akut fázis reaktánst alkotnak, és így a CRP-értékelés potenciális alternatívája lehetnek. A jelen vizsgálatban automatizált immunoassay-technikával vizsgáltuk a SAA-meghatározások klinikai hasznosságát akut hasnyálmirigy-gyulladásban. Kohorszvizsgálat, szövődményes és enyhe akut hasnyálmirigy-gyulladásos betegek összehasonlítása; a kontrollcsoportok további hasi rendellenességekkel rendelkező egyéneket és egészséges önkénteseket tartalmaztak. Együttműködő vizsgálat az általános sebészeti tanszék és a klinikai kémia/patobiokémia tanszék rutinlaboratóriuma között. 66 akut hasnyálmirigy-gyulladásos beteget vontunk be a jelen vizsgálatba. A kontrollcsoportok egészséges alanyokból (n = 30), krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegekből (n = 20), hasnyálmirigy-karcinómás betegekből (n = 20) és akut vakbélgyulladásos betegekből (n = 20) álltak. Akut hasnyálmirigy-gyulladásos betegekben 14 egymást követő napon vértmintákat gyűjtöttek. Egyetlen vérmintát vettek minden kontrollcsoportban a diagnózis felállítása után. Az SAA-koncentrációk 3 mg/L (medián; tartomány: 3-93) voltak egészséges alanyokban. Bár az SAA és CRP egyaránt elérték maximumukat 4 napon belül a tünetek kezdete után az akut hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknél, az SAA-koncentrációk gyorsabban emelkedtek a normál tartomány fölé, és elérték a 676 mg/L-t (medián; tartomány: 12-1880), magasabb, mint a CRP, amely elérte a 313 mg/L-t (medián; tartomány: 29-613). A CRP-hez hasonlóan az SAA jelentősen magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél olyan szövődmények alakultak ki, mint a nekrózis, a nekrózis fertőződése vagy többszörös szervi diszfunkció szindróma, vagy akik elhunytak. Az SAA legjobb eredményeket a nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladás és az interstitialis ödémás hasnyálmirigy-gyulladás közötti megkülönböztetésben ért el. Azonban a CRP korábbi megkülönböztetést és jelentősen jobb általános pontosságot biztosított a két entitás között, ahogy azt a vevőkészülék-működési karakterisztikák elemzése mutatta. Az SAA-koncentrációk krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknél 6 mg/L (medián; tartomány: 3-756) voltak. Hasnyálmirigy-karcinómás betegeknél az SAA-koncentrációk 7 mg/L (medián; tartomány: 3-492), és akut vakbélgyulladásos betegeknél 50 mg/L (medián; tartomány: 3-2140) voltak. Az SAA nem specifikus és gyorsan termelődő változó gyulladásos hasi rendellenességekben, szélesebb dinamikus tartománnyal, mint a CRP. A jelenlegi vizsgálati technika az SAA-t alkalmazható és könnyen elérhető változóvá teszi klinikai rutin körülmények között. Akut hasnyálmirigy-gyulladás esetén azonban a CRP továbbra is felsőbbrendű az SAA-nál a szövődményes lefolyású betegek korai és pontos rétegzéséhez.

Az oxigén szabadgyökök patofiziológiai szerepe akut pancreatitisben

Az oxidatív stressz az akut hasnyálmirigy-gyulladás patogenezisének fontos tényezője, ahogy in vivo a gyökfogó-kezelés jótékony hatásai és in vitro a szabadgyökök acinus sejtkárosodás indukálási képessége mutatja. Azonban még mindig nem világos, hogy az oxigén szabadgyökök (OFR) csak a szövetkárosodás közvetítőiként működnek-e, vagy az akut hasnyálmirigy-gyulladás kiváltó eseményét is képviselik in vivo. A jelen vizsgálatban a szerzők ezt a kérdést kísérleti elrendezésben kívánták megválaszolni. Kétszáz hím Wistar patkányt véletlenszerűen az alábbi kísérleti csoportok egyikébe osztottak. Két csoportban akut nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladást indukáltak retrográd intraductális 3%-os nátrium-taurocholát infúzióval. A hasi aortán keresztül katétert vezettek a coeliaca artéria eredetéhez folyamatos regionális artériás (CRA) izotóniás sóoldatos (NP-S csoport) vagy szuperoxid-dismutáz/kataláz (NP-SOD/CAT csoport) előkezelésre. Egy másik csoportban az oxidatív stresszt CRA xantin-oxidáz adagolással és intravénás hipoxantin (HX/XOD csoport) adagolással generálták. Az ál-műtött patkányok izotóniás sóoldatot kaptak mind artériásan, mind intraductálisan. 5 és 30 perces, valamint 3 és 6 órás megfigyelési időszakok után a hasnyálmirigyet eltávolították fénymikroszkópos vizsgálathoz és redukált glutation (GSH), oxidált glutation (GSSG), konjugált diének (CD) és malondialdehid mint az OFR által indukált lipid-peroxidáció markere, valamint mieloperoxidáz mint a polimorfonukleáris leukocita-akkumuláció paramétere meghatározásához. A GSH jelentős csökkenését a GSSG/teljes glutation arány növekedése és emelkedett CD-szintek kísérték 5 perc után az NP-S csoportban az ál-műtött csoporthoz képest. Ezt követően a GSSG és GSH százaléka visszatért a normál szintekre a 6 órás időpontig. 30 perc utáni átmeneti csökkenés után a CD-szintek ismét emelkedtek 3 óránál, és jelentősen magasabbak voltak 6 óránál az ál-műtött patkányokkal ellentétben. A mieloperoxidáz-szintek jelentősen emelkedtek 3 és 6 órával a hasnyálmirigy-gyulladás indukciója után. Az NP-S patkányokkal ellentétben a SOD/CAT-tal végzett kezelés jelentősen csillapította a glutation-anyagcsere változásait az első 30 percben és a CD-k emelkedését 6 óra után. A HX/XOD adagolás a GSH, GSSG és CD szintek változásaihoz vezetett 5 perccel, valamint megnövekedett mieloperoxidáz-szintekhez 3 óránál; ezek a változások hasonlóak voltak az NP-S patkányokban megfigyeltekhez. Az acinus sejtkárosodás, beleértve a nekrózist, mindkét NP csoportban jelen volt 5 perc után, de nem alakult ki HX/XOD patkányokban. Ezenkívül a szérum amiláz és lipáz szintek nem emelkedtek az utóbbi csoportban. A SOD/CAT kezelés jelentősen csillapította az acinus sejtkárosodást és gyulladásos infiltrátumot az NP-S állatokhoz képest a későbbi időintervallumokban. Az OFR-ek a szövetkárosodás fontos közvetítői. Azonban az extracelluláris OFR generálás önmagában nem indukálja az akut hasnyálmirigy-gyulladás tipikus enzimatikus és morfológiai változásait. Más tényezőknek is részt kell venniük az akut hasnyálmirigy-gyulladás kiváltásában in vivo.

Az immunsejtek szerepe akut és krónikus pancreatitisben: amikor a barátokból ellenség lesz

A kaszpáz-1 túlexpressziója krónikus pancreatitisben a duktuláris proliferáció miatt

A biglikán által indukált növekedésgátlás hasnyálmirigyrák sejtvonalakban a G1-ben történő sejtciklus-leállás okozza

A limfocitadepléció védő hatással van a lokális és szisztémás szövődményekre kísérletes akut pancreatitisben

A rapamicin gátolja a konstitutívan aktív FRAP-p40(s6k) útvonalat és az autonóm sejtnövekedést humán hasnyálmirigyrák-sejtekben.

Az epidermális növekedési faktor által indukált interleukin-1béta konvertáló enzim expressziójának gátlása csökkenti a proliferációt az AsPC-1 hasnyálmirigy karcinóma sejtvonalban

Feltételezik, hogy az interleukin-1béta-konvertáló enzim (ICE) és az ICE-rokon proteázok fontos szerepet játszanak a programozott sejthalálban (apoptózis). Megvizsgáltuk az ICE expresszióját az AsPC-1 humán hasnyálmirigy-karcinóma sejtvonalban epidermális növekedési faktorral történő stimuláció után, és időfüggő aktív ICE expressziót találtunk, amelyet az epidermális növekedési faktor indukált. Érdekes módon az ICE expresszió nem vezet apoptózishoz. A sejtciklus-elemzések kimutatták, hogy az acetil-Tyr-Val-Ala-Asp-klórmetilketon-specifikus és acetil-Ala-Ala-Val-Ala-Leu-Leu-Pro-Ala-Val-Leu-Leu-Ala-Leu-Leu-Ala-Pro-Tyr-Val-Ala-Asp-aldehid-specifikus ICE sejtpermeábilis gátlói jelentősen csökkentették az AsPC-1 sejtek proliferációját, ami az ICE pozitív befolyásolására utalt a humán hasnyálmirigy-karcinóma sejtek proliferációjára.

Intraarteriális adjuváns kemoterápia pancreatoduodenectomia után hasnyálmirigyrákban: jelentős csökkenés a májáttétek előfordulásában

Az adjuváns kemoterápia klinikai előnye hasnyálmirigyrákos betegeknél továbbra is kérdéses. A 5-fluorouracil (5-FU) alapú radiokemoterápiát alkalmazó II. fázisú vizsgálatok a medián túlélési idő növekedésének bizonyítékát szolgáltatták. Mivel a coeliaca artéria infúzióval (CAI) végzett palliatív kemoterápia a túlélés növekedéséhez vezetett a hasnyálmirigyrákban, 24 beteget kezeltünk adjuváns CAI-val a hasnyálmirigy-fej hasnyálmirigyrákra történő reszekciója után (21 beteg Union Internationale contre le Cancer (UICC) III. stádiumban, 2 UICC II. stádiumban, 1 UICC I. stádiumban). A katétereket angiográfiásan a coeliaca artériába helyezték, és ott maradtak 5 egymást követő napon át. Egy ciklus kemoterápia mitoxantronból, 5-FU-ból, folinsavból és cisz-platinából állt. Ezt a kezelést havi időközönként öt alkalommal megismételték. A CAI-t jól tolerálták, és a Egészségügyi Világszervezet (WHO) III. fokozatú toxicitásokat 8%-ban figyelték meg; WHO IV. fokozat egyik kezelési ciklusban sem fordult elő. Továbbá fájdalomcsökkentést figyeltünk meg szinte minden CAI alatt álló betegnél. A medián túlélési idő a CAI-t kapó betegeknél 23 hónap volt minden betegnél, míg az adjuváns kezelést nem kapó betegeknél a medián túlélés 10,5 hónap volt. A gyógyítóan reszekált (R0 reszekció) és CAI-t kapott betegek Kaplan-Meier regressziós elemzésével az általános 4 éves túlélés 54% volt, míg a CAI nélküli betegeknél a 4 éves túlélés 9,5% volt. A májáttétek előfordulása a CAI csoportban 17%-ra csökkent. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a CAI jól tolerálható, csökkenti a májáttétek kockázatát, és növeli a hasnyálmirigyrákos betegek túlélési idejét.

A sejtnövekedés és a ciklin D1 expresszió szabályozása a konstitutívan aktív FRAP-p70s6K útvonal révén humán hasnyálmirigyrák-sejtekben

A FRAP-p70s6K jelátviteli útvonalról kiderült, hogy konstitutívan foszforilált/aktív MiaPaCa-2 és Panc-1 humán hasnyálmirigyrák sejtekben és egy hasnyálmirigy-karcinóma szövetmintában a két fő FRAP downstream célpont, p70s6K és 4E-BP1 késleltetett elektroforetikus mobilitása alapján. A sejtek rapamicinnel, egy szelektív FRAP-gátlóval történő kezelése gátolta az alap p70s6K kináz aktivitást, és a p70s6K és 4E-BP1 defoszforilációját indukálta. Ezenkívül a rapamicin gátolta a DNS-szintézist, valamint a horgonyfüggő és -független proliferációt MiaPaCa-2 és Panc-1 sejtekben. Végül a rapamicin feltűnően gátolta a ciklin D1 expresszióját hasnyálmirigyrák sejtekben. Így a konstitutívan aktív FRAP-p70s6K útvonal gátlói új terápiás megközelítést nyújthatnak a hasnyálmirigyrákra.

A terápia hatása a hasnyálmirigy karcinómás betegek túlélésére

A kezelési tényezők hatásának azonosítására a hasnyálmirigy-karcinómás betegek általános túlélésére. Utánkövető vizsgálatot végeztünk 38 hasnyálmirigy-adenokarcinómás betegnél, akiket 1984 és 1998 között kezeltek. 38 betegből 18-at reszekáltak. A besugárzott térfogat magában foglalta az elsődleges daganatot (vagy a daganat helyét) és a regionális nyirokcsomókat. Harminchét beteg mitoxantronból, 5-fluorouracilból és cisz-platinából álló kemoterápiát is kapott, akár i.v. (14/38), akár i.a. (23/38). Vizsgálták a kezeléssel kapcsolatos tényezők hatását az általános túlélésre. A biológiailag hatékony dózist a lineáris-kvadratikus modellel (alfa/béta = 25 Gy) számolták ki, és napi 0,85 Gy elvesztésével a 28. napon kezdődő gyorsított repopulációval. Az általános túlélést befolyásoló kezelési tényezők a reszekció (p = 0,02), az általános kezelési idő (p = 0,03) és a biológiailag hatékony dózis (p < 0,002) voltak. A teljes dózis és a kemoterápia jellege nem volt szignifikáns hatású. A kezelési térfogat negatív korrelációt mutatott (r = -0,5, p = 0,06) az általános túléléssel, a tumor mérete, tumor stádiuma és a kezelési térfogat között nem volt korreláció. Többváltozós elemzésben csak a biológiailag hatékony dózis maradt szignifikáns (p = 0,02). A sebészet mellett a biológiailag hatékony dózis erősen befolyásolja a hasnyálmirigy-karcinóma miatt kezelt betegek általános túlélését. A kezelési térfogatot a lehető legkisebbnek kell tartani, és minden erőfeszítést meg kell tenni a sugárterápia megszakításainak elkerülésére.

A p53 kapcsolata a hasnyálmirigyrák lokoregionális kemoterápiás eredményével

Mivel a coeliaca artéria infúzió (CAI) a túlélés növekedéséhez vezetett a palliatív kemoterápiában hasnyálmirigyrákban, 26 beteget kezeltünk adjuváns CAI-val az előrehaladott hasnyálmirigyrák reszekciója után. A katétereket angiográfiásan a coeliaca artériába helyezték, és ott maradtak öt egymást követő napon át. Egy ciklus kemoterápia mitoxantronból, 5-fluorouracilból (5-FU), folinsavból és cisz-platinából állt. Ezt a kezelést havi időközönként öt alkalommal megismételték. A medián túlélési idő a CAI-t kapó betegeknél 21 hónap volt minden betegnél, míg az adjuváns kezelést nem kapó betegeknél a medián túlélés 10,5 hónap. Minden betegnél a karcinómák p53 expresszióját immunhisztokémiával határozták meg. 26 betegből 11-nél p53 túlexpressziót figyeltek meg. Bár a p53 túlexpresszió rossz prognózissal társult az adjuváns regionális rákterápián átesett betegeknél, a p53 nem elegendő prognosztikai paraméter hasnyálmirigy-karcinómában, mivel a p53 túlexpresszió gyakoribb volt differenciálatlan daganatokban és palliatív reszekált daganatokban.

Az epidermális növekedési faktor (EGF) és az epidermális növekedési faktor receptor (EGF-R) szérum- és megfelelő szöveti mérései: klinikai jelentőség hasnyálmirigyrákban és krónikus pancreatitisben

Ennek a tanulmánynak az eredményei azt mutatják, hogy az epidermális növekedési faktor (EGF) és epidermális növekedési faktor receptor (EGF-R) rutin mérései nem javíthatják a hasnyálmirigyrák szűrését, a gyakran jelen lévő szöveti túlexpresszió ellenére. Mindkét érték nem tárja fel ezt a malignitást szérumvizsgálatban. A krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegek nem mutatnak EGF-koncentrációt vagy nagyon alacsony koncentrációkat. Olyan esetekben, amikor a műtét előtti diagnózis nehéz, a nem invazív EGF és EGF-R szérumméréseké hasznosak lehetnek a hasnyálmirigyrák és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás megkülönböztetésében. Az EGF és EGF-R gyakran túlexpresszálódnak ductális hasnyálmirigyrákos betegek szövetében, és kisebb mértékben krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegekben. A vizsgálat célja a szérum mérések értékének meghatározása volt ezeknél a betegeknél a rosszindulatú hasnyálmirigy-betegség kimutatására. Hasnyálmirigyrák esetében az EGF és EGF-R szöveti expresszióját immunhisztokémiával értékelték. 35 krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos és 31 hasnyálmirigyrákos beteget értékeltek; 71 rutin műtétre felvett beteg (sérvműtét, kolecisztektómia, golyva-műtét) szolgált kontrollként. Az EGF és EGF-R értékek nem voltak szignifikánsan különbözőek a hasnyálmirigyrákban a kontrollokhoz képest, és nem korreláltak más tumormarkerekkel (CA 19-9, karcinoembrionális antigén [CEA], tumor polipeptid antigén [TPA]) vagy a betegség stádiumával. Tizennégy beteg (67%) hasnyálmirigyrákkal mutatott szöveti túlexpressziót EGF-re, és 11 beteg EGF-R-re (52%). Ezek a betegek azonban nem mutattak jelentős patológiás változásokat a szérum koncentrációban. Krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban az EGF és EGF-R jelentősen csökkent a hasnyálmirigyrákhoz és kontrollokhoz képest. Ez váratlan megállapítás volt. Pozitív korreláció volt a klinikai exokrin elégtelenséggel.

Fokozott angiogenin expresszió a hasnyálmirigyrákot körülvevő obstruktív krónikus pancreatitisben, de nem tiszta krónikus pancreatitisben

Korábban kimutattuk az angiogenin (ANG) fokozott expresszióját hasnyálmirigyrákban és kapcsolatát a rák agresszivitásával; azonban az angiogenin expressziós mintázatai és szerepei krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban még ismeretlenek. Megvizsgáltuk az ANG expresszióját mind a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegek szöveteiben, mind szérumában (tiszta krónikus hasnyálmirigy-gyulladás) in situ hibridizációval, Western blot analízissel és enzimmel kapcsolt immunoszorbens vizsgálattal. Az in situ hibridizáció nem mutatott kimutatható ANG hírvivő RNS (mRNS) jeleket a tiszta krónikus hasnyálmirigy-gyulladás és normál hasnyálmirigy összes szövetében. Csak kis mennyiségű fehérje sávexpressziót kaptak a tiszta krónikus hasnyálmirigy-gyulladás és normál hasnyálmirigy összes fehérje lizátumában. Ennek megfelelően nem volt szignifikáns különbség a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegek átlagos szérum ANG-koncentrációja (352,1+/-72,5 ng/ml) és az egészséges önkénteseké (357,6+/-45,2 ng/ml) között. Ezzel szemben a hasnyálmirigyrákot körülvevő szövetekben az acinus sejtek és interstitialis fibroblasztok megnövekedett ANG mRNS expressziót mutattak. Erős fehérje sávexpressziót kaptak a hasnyálmirigyrákot körülvevő szövet fehérje lizátumaiban, és az átlagos szérum ANG-koncentráció megnövekedett a hasnyálmirigyrákos betegekben. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ANG expresszió fokozódik a hasnyálmirigyrákot körülvevő szövetben, de nem fokozódik a tiszta krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, és hogy az ANG potenciálisan részt vesz a hasnyálmirigy-rák mikrokörnyezetében, nem pedig a tiszta krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásában.

Shimoyama S, Gansauge F, Gansauge S, Kaminishi M, Beger HG – Az intercelluláris adhéziós molekula-1 bazális expressziója és citokin-indukciója humán hasnyálmirigyrák sejtvonalakban. J Exp Clin Cancer Res 18: 107-110

Bár az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) expresszió expresszióját számos humán malignitásban kimutatták, nagyon keveset tudunk az ICAM-1 expressziójáról humán hasnyálmirigyrákban. Megvizsgáltuk az ICAM-1 expresszióját hasnyálmirigyrák sejtvonalakban és az ICAM-1 indukcióját ezekben a sejtekben áramlási citometriával. Az alap ICAM-1 expresszió mértéke a Panc-1-ben volt a legjelentősebb, ezt követte a PMH-2, Capan-2, Bx-PC-3, Capan-1 és PMH-3 ebben a sorrendben. A PaCa-2 és AsPC-1 nagyon alacsony alap ICAM-1 expressziós szinteket mutattak. A tumor nekrózis faktor alfa és interferon gamma stimuláció után öt sejtvonal mutatott jellegzetes ICAM-1 indukciót. Az indukció mértéke figyelemre méltó volt AsPC-1-ben (32-szeres), és mérsékelt PMH-3-ban (6,5-szeres), PaCa-2-ben (3,2-szeres), Capan-1-ben (1,6-szeres) és BxPC-3-ban (1,5-szeres). A PMH-2 és Capan-2 stimuláció utáni ICAM-1 expressziós szintje szinte megegyezett a stimulálás előttiekkel (1,2-szeres és 1,1-szeres). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ICAM-1 túlexpresszálódik és indukálható tumor nekrózis faktor alfával és interferon gammával hasnyálmirigyrák sejtvonalakban.

A szérum neopterin szintje emelkedett hasnyálmirigyrákos betegeknél, és korrelál a prognózissal

A neopterint a sejtes immunaktiváció érvényes markereként ismerik. Az emelkedett neopterin szintek a makrofágok stimulálását és közvetve a T-sejt aktivációt jelzik. Eddig nincs adat a hasnyálmirigyrákos betegek szérum neopterinjéről. Ebben a prospektív klinikai vizsgálatban a szérum neopterin értékeket 83 hasnyálmirigy adenokarcinómás (PC), 47 krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos (CP), 8 hasnyálmirigy cisztadenokarcinómás (CA) betegnél és 24 egészséges kontrollnál (HC) értékelték. A szérum neopterin jelentősen emelkedett volt PC-ben (p < 0,05) és CA-ban (p < 0,04) a HC-hoz képest. Nem találtak különbséget a CP és HC között. A 2 pmol/ml feletti neopterin szintű hasnyálmirigyrákos betegeknek jelentősen jobb túlélése volt (p < 0,05) függetlenül a stádiumtól. III. és IV. stádiumban (UICC) ez a különbség erősen szignifikáns volt (p < 0,001). A reszekálható betegek szérum neopterin szintje is jelentősen korrelált a megnövekedett túléléssel, és többváltozós elemzésben független prognosztikai tényezőnek bizonyult. A PC-ben a neopterin nem korrelált a nemmel, reszekálhatósággal, sem a CA 19/9-cel és CEA-val. A PC-s betegek, akik az aktivált sejtes immunválaszt mutatták, ami a 2 pmol/ml feletti emelkedett neopterin szintekben tükröződött, jelentősen jobb prognózissal rendelkeztek függetlenül a tumor stádiumától. Előrehaladott stádiumokban az emelkedett neopterin koncentrációk jelentősen összefüggtek a megnövekedett túléléssel. A sejtes immunválasz úgy tűnik, hogy nagyobb mértékben befolyásolja a túlélést ezekben az előrehaladott stádiumokban, mint várnánk. Ezek az eredmények aláhúzzák a támogató immunterápia lehetőségét ebben a betegcsoportban.

A RAW 264.7 makrofág sejtvonalban fokozott oxidatív stressz részben az S-nitrozo-tiol által indukált glutation-reduktáz gátláson keresztül közvetített

Megvizsgáltuk, hogy az endogén vagy exogén módon termelt nitrogén-monoxid (NO) gátolhatja-e a sejtes glutation-reduktázt (GR) S-nitrozotiolok képzésével a sejtes glutation (GSH) csökkentésére és az oxidatív stressz növelésére RAW 264.7 sejtekben. Ennek a gátlásnak a specifitását egy NO-szintáz gátló, valamint met- vagy oxihemoglobin hozzáadásával bizonyították. Izolált GR használatával azt találtuk, hogy csak bizonyos NO donorok gátolják ezt az enzimet S-nitrozotiolon keresztül. Továbbá azt találtuk, hogy a sejtes GSH csökkenését a szuperoxid anion termelés növekedése kíséri. Eredményeink azt mutatják, hogy a GR enzim az S-nitrozotiolok potenciális célpontja a sejtes GSH-szintek csökkentésére és az oxidatív stressz indukálására makrofágokban.

Az intercelluláris adhéziós molekula-1 bazális expressziója és citokin-indukciója humán hasnyálmirigyrák sejtvonalakban

Bár az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) expresszió expresszióját számos humán malignitásban kimutatták, nagyon keveset tudunk az ICAM-1 expressziójáról humán hasnyálmirigyrákban. Megvizsgáltuk az ICAM-1 expresszióját hasnyálmirigyrák sejtvonalakban és az ICAM-1 indukcióját ezekben a sejtekben áramlási citometriával. Az alap ICAM-1 expresszió mértéke a Panc-1-ben volt a legjelentősebb, ezt követte a PMH-2, Capan-2, Bx-PC-3, Capan-1 és PMH-3 ebben a sorrendben. A PaCa-2 és AsPC-1 nagyon alacsony alap ICAM-1 expressziós szinteket mutattak. A tumor nekrózis faktor a és interferon gamma stimuláció után öt sejtvonal mutatott jellegzetes ICAM-1 indukciót. Az indukció mértéke figyelemre méltó volt AsPC-1-ben (32-szeres), és mérsékelt PMH-3-ban (6,5-szeres), PaCa-2-ben (3,2-szeres), Capan-1-ben (1,6-szeres) és BxPC-3-ban (1,5-szeres). A PMH-2 és Capan-2 stimuláció utáni ICAM-I expressziós szintje szinte megegyezett a stimulálás előttiekkel (1,2-szeres és 1,1-szeres). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az ICAM-1 túlexpresszálódik és indukálható tumor nekrózis faktor alfával és interferon gammával hasnyálmirigyrák sejtvonalakban.

Az arteriális májvérzések nem műtéti kezelése

Az artériás máj-vérzéses betegeknél végzett embolizációs terápia retrospektív értékelését végezték el. Huszonhat 10 napos és 77 éves közötti aktív artériás máj-vérzéses beteg nem-sebészi embolizációs terápián esett át. A vérzést traumának (n = 21), daganatnak (n = 3), hasnyálmirigy-gyulladásnak (n = 1) vagy ismeretlen oknak (n = 1) tulajdonították. Huszonkilenc embolizációt végeztek transzfemorális (n = 26) vagy biliáris (n = 2) megközelítéssel. Egy csupasz Wallstentet helyeztek a közös májartériába axilláris úton egy hasnyálmirigy-gyulladás okozta áláneurizma fedezésére. A kezelést 4 betegnél kolangioszkópiával (n = 2) vagy intravaszkuláris ultrahanggal (n = 2) ellenőrizték. Korábbi műtét 3 betegnél sikertelen volt. A beavatkozás 26 beteg közül 24 (92%)-nál 24 órán belül kontrollálta a vérzést. Az embolizációs terápia 1 hasnyálmirigy-karcinómás és portális véna elzáródású betegnél sikertelen volt. 1 májartéria aneurizmás betegnél, akit Wallstent behelyezésével kezeltek, a következő napokban nem érték el a teljes elzáródást, ahogy a CT és angiográfia mutatta. Azonban a színes Doppler-áramlás vizsgálat 6 hónap múlva nem mutatott áramlást az aneurizmában. A szövődmények közé tartozott egy májtályog, amelyet sikeresen kezeltek perkután drenázzsal 10 napig, és egy epehólyag-nekrózis a cisztikus artéria szuperszelektív embolizációja után. Az embolizáció hatékony eszköz alacsony szövődményrátával a májartéria-vérzés kezelésében, még olyan betegeknél is, akiknél a műtét sikertelen volt.

Vitás kérdések a klinikai pancreatológiában. Familiáris hasnyálmirigyrákos beteg kivizsgálása

Multimodális terápiák ductalis hasnyálmirigy adenokarcinómában

A hasnyálmirigyrákos betegek rendkívül alacsony, 1%-os 5 éves túlélési arányra számíthatnak. Az elsődleges daganat reszekciója korai stádiumban kínálhatja az egyetlen esélyt a gyógyulásra, bár ez a kezelési eredmény ritka, mivel a reszekált betegeknek csak 5%-a él 5 évnél tovább a gyógyító szándékú műtét után. A betegség általános halálos kimenetele annak köszönhető, hogy gyakran a daganat vagy már metasztatizált a diagnózis idején, vagy helyileg előrehaladott, így nem lehetséges a maradék daganat nélküli reszekció. Saját intézményünk nagy sebészi tapasztalata ellenére a reszekciót csak 471 beteg 36%-ánál tudták elvégezni 1982 és 1993 között; az 5 éves túlélési arány 8% volt, és a medián túlélési idő 11,3-12,1 hónap (1).

Az oldható interleukin-2 receptor-alfa prognosztikai jelentősége a hasnyálmirigy adenokarcinómájában

Az oldható interleukin-2-receptor-α (sIL-2Rα) szérumkoncentrációit krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél, hasnyálmirigy cystadenocarcinomás betegeknél, hasnyálmirigy adenocarcinomás betegeknél és egészséges véradóknál vizsgálták. A hasnyálmirigyrákos betegek sIL-2Rα szérumkoncentrációi szignifikánsan magasabbak voltak, mint a normál kontroll alanyoké vagy a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegeké. A hasnyálmirigy adenocarcinomás betegeknél nem találtak szignifikáns különbséget az sIL-2Rα és a tumorméret, a grading, a reszekábilitás és a nyirokcsomó-érintettség között. A Kaplan–Meier-regressziós analízisben a hasnyálmirigy adenocarcinomás, alacsony sIL-2Rα szintű betegek (

Az epekő-ileus diagnózisa

Az epekő-ileusz egy ritka rendellenesség, amely – mivel műtét előtt gyakran félrediagnosztizálják – életveszélyessé válhat. A Rigler klasszikus triásza (aerobilia, vékonybél-ileusz és egy meszesedett, disztópiás kő) csak az esetek 14-35%-ában látható natív hasi felvételen. A további kivizsgálás magában foglalja az ultrahangot, a vízoldható kontrasztanyaggal végzett felső gastrointestinalis röntgenvizsgálatot és a komputertomográfiát (CT). A CT különösen megbízható mindhárom kritérium kimutatásában.

A CD44 splice-mintázata megváltozott diszplasztikus elváltozásokat mutató krónikus pancreatitisben

Újabb tanulmányok kimutatták, hogy a CD44 több splice variánsa részt vehet a tumor progressziójában. Mivel a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás a hasnyálmirigyrák kockázati tényezőjének tekinthető, vizsgáltuk a CD44 splice mintázatát krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, hogy tisztázzuk a CD44 szerepét a hasnyálmirigy-tumorigenezisben. A CD44-izoformák expresszióját 40 krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos és 12 normál hasnyálmirigy mintában vizsgáltuk immunhisztokémiával, Western blot technikával és exonspecifikus RT-PCR-rel. Két olyan beteg hasnyálmirigyrák-szövetét is elemeztük, akiknél a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás miatti műtétet követően 2, illetve 3 évvel hasnyálmirigyrák alakult ki. A CD44s erős expresszióját találtuk minden sejtben, míg a CD44v6 expressziója a ductalis sejtekre korlátozódott. A Western blot a CD44v6 túlexpresszióját mutatta krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban a normál hasnyálmirigyhez képest. Az exonspecifikus analízis a hasnyálmirigyrákhoz hasonló, megváltozott CD44 splice mintázatot tárt fel a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos minták 12,5%-ában. Mindkét beteg, akiknél krónikus hasnyálmirigy-gyulladás után hasnyálmirigyrák alakult ki, mind a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, mind a hasnyálmirigyrákban mutatta ezt a megváltozott splice mintázatot. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CD44-mRNS variáns formái már a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás korai diszplasztikus elváltozásaiban expresszálódhatnak.

A nitrogén-monoxid által indukált apoptózis humán hasnyálmirigyrák sejtvonalakban G1-sejtciklus-leállással és a ciklin-függő kináz inhibitor p21WAF1/CIP1 növekedésével társul

A nitrogén-monoxid (NO) egy hírvivő molekula, amely számos biológiai aktivitással rendelkezik, beleértve a DNS-károsítást is. Jelen tanulmányban az endogén módon termelt NO hatását vizsgáltuk humán hasnyálmirigy-sejtvonalakon. Citokin-stimulációra (tumornekrózis-faktor alfa, IFN-gamma és interleukin 1béta) válaszul a humán hasnyálmirigy carcinoma sejtvonalak kifejezték az indukálható NO-szintetázt, amely NO-t szintetizál, nitrát és nitrit formájában kimutathatóan a tenyészet felülúszójában. Az endogén módon termelt NO apoptózist indukált az összes vizsgált hasnyálmirigy carcinoma sejtvonalban. A sejtciklus-analízisben az endogén NO-termelés G1-leállást mutatott az összes vizsgált sejtvonalban. Ez a G1-leállás megszüntethető volt NG-monometil-L-arginin hozzáadásával. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a NO G1-leállást indukál, amelyet apoptózis követ a hasnyálmirigy carcinoma sejtvonalakban.

Az epekő-ileus képalkotó diagnosztikája

Az epekő-ileusz egy ritka rendellenesség, amely – mivel műtét előtt gyakran félrediagnosztizálják – életveszélyessé válhat. A Rigler klasszikus triásza (aerobilia, vékonybél-ileusz és egy meszesedett, disztópiás kő) csak az esetek 14-35%-ában látható natív hasi felvételen. A további kivizsgálás magában foglalja az ultrahangot, a vízoldható kontrasztanyaggal végzett felső gastrointestinalis röntgenvizsgálatot és a komputertomográfiát (CT). A CT különösen megbízható mindhárom kritérium kimutatásában.

Adjuváns regionális kemoterápia előrehaladott hasnyálmirigyrákban: prospektív vizsgálat eredményei

Az előrehaladott hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek szomorú prognózisának javítása érdekében 20 beteget kezeltünk adjuváns regionális kemoterápiával a tumor reszekcióját követően. Minden tumort UICC III. stádiumba (TxN1M0) soroltak. A regionális kemoterápia mitoxantron 10 mg/m2 az 1. napon, folinsav 170 mg/m2 és 5-FU 600 mg/m2 a 2-4. napokon, valamint cisz-platina 60 mg/m2 az 5. napon, legfeljebb 6 cikluson át. Összesen 101 ciklusban a WHO III. toxicitás 6%-ban, a WHO IV. 0%-ban fordult elő. A medián túlélési idők az intézményi történelmi kontrollokhoz viszonyítva (kezelt vs. kontrollok) 18,5 vs. 9,3 hónap voltak (p < 0,0006). A máj betegség-progresszió elnyomottnak tűnt. Következtetésként a regionális kemoterápia hatékonynak tűnik reszekált hasnyálmirigyrák adjuváns kezelésére.

Gansauge F, Gansauge S, Schmidt E, Müller J, Beger HG – A molekuláris elváltozások prognosztikai jelentősége humán hasnyálmirigy karcinómában – immunhisztológiai vizsgálat. Langenbecks Arch Surg 383: 152-155

Az elmúlt évtizedben számos molekuláris elváltozást írtak le hasnyálmirigy-carcinomákban. Azonban ezen elváltozások klinikai és prognosztikai értéke vitatott és megvitatás tárgyát képezi. 82 hasnyálmirigy-adenocarcinomás eset immunhisztokémiai vizsgálatát végeztük. Specifikus antitestek alkalmazásával az EGF, EGF-receptor, cERB-B2, p53, p21CIP1, cyclin-D1, BCL-2, CD95 és KI67 expresszióját értékeltük. A különböző molekulák túlexpresszióját a hasnyálmirigy-carcinomák 44-69%-ában találtuk. A klinikopatológiai jellemzők tekintetében a p53-pozitivitás gyakrabban fordult elő előrehaladott és differenciálatlan tumorokban (P<0,05), az EGF-túlexpresszió szignifikánsan gyakoribb volt előrehaladott tumorokban (P<0,05), és a CD95-túlexpressziót nagyobb mértékben figyelték meg differenciálatlan tumorokban (P<0,05). A cyclin-D1 kivételével egyik vizsgált molekula sem volt prognosztikai jelentőségű. Azok a betegek, akiknek tumorai cyclin-DI-t expresszáltak, szignifikánsan rövidebb ideig éltek, mint a cyclin-D1-negatív tumorokkal rendelkezők. Azonos tumorstádiumú vagy tumor-grádusú betegek alcsoport-analíziseiben azonban még a cyclin-D1-expresszió sem bírt prognosztikai jelentőséggel. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az itt vizsgált molekulák prognosztikai jelentősége alacsony. Ennek ellenére a hasnyálmirigy-carcinoma tumorigenezise és tumorbiológiája szempontjából a molekuláris elváltozások meghatározása fontos információkat szolgáltathat a hasnyálmirigyrákról.

A hasnyálmirigyfej karcinómája a processus uncinatusból kiindulva

A hasnyálmirigyfej processus uncinatusában elhelyezkedő carcinomát (CUP) ritkának tartják. Pontos epidemiológiai adatok azonban nem állnak rendelkezésre, mivel az eddig publikált sorozatok tíznél kevesebb betegből állnak. E prospektív tanulmány célja a CUP klinikai megjelenésének értékelése és az eredmények összehasonlítása volt a hasnyálmirigyfej ventralis aspektusában elhelyezkedő carcinomás (VPC) betegek eredményeivel, amely a leggyakoribb lokalizációt képviseli. Az 506 értékelt beteg 39-e (8 százalék) szenvedett CUP-ban. Az átlagéletkor 63,3 év volt. A leggyakoribb panaszok a felhasi fájdalom (n = 32) és a fogyás (n = 35) voltak. Sárgaságot csak öt betegnél észleltek, és soha nem volt korai tünet. A CA19-9 szintje 33 betegnél volt emelkedett. A legjobb diagnosztikai eljárás a CUP kimutatására a komputertomográfia (CT) volt (szenzitivitás 93 százalék), míg az endoszkópos retrográd cholangiopancreatographia nem volt hasznos (szenzitivitás 21 százalék). Az érérintettség szignifikánsan (P < 0,01) gyakoribb volt CUP-ban (n = 19), mint VPC-ben (48 vs. 19 százalék). Ez a megállapítás és az a tény, hogy a CUP-os betegek többségét késői stádiumban diagnosztizálták távoli metasztázisokkal vagy súlyos érérintettséggel (n = 21), felelős a szignifikánsan alacsonyabb műtéti arányért (n = 25) (64 vs. 92 százalék, P < 0,05) és a szignifikánsan rövidebb medián túlélési időért (5 vs. 11 hónap, P < 0,05). A CUP-os betegek prognózisa rossz a korai tünetek (sárgaság) hiánya és a processus uncinatus mesenterialis gyökérhez való közelsége miatti korai érérintettség következtében. A CA19-9 emelkedett szintje, fogyással és/vagy felhasi fájdalommal társulva, CT-t kell indikáljon.

A p53 genetikai elváltozásai, fehérje-expressziója és autoantitestjei humán kolorektális karcinómában: összehasonlító vizsgálat

E tanulmány összesen 120 colorectalis rosszindulatú tumorszövetet vizsgált egy új kvantitatív luminometriás assay (LIA)-mat, immunhisztokémia (IHC) (n=100), PCR/SSCP (n=42) és szekvenálás (n=7) alkalmazásával. Szérumokat gyűjtöttünk 235 colorectalis carcinomás betegtől, valamint 195 egészséges egyéntől kontrollcsoportként. Manuális ELISA-kitet fejlesztettünk ki a p53 autoantitestek kimutatására ezen betegek szérumaiban. Adataink azt mutatták, hogy a LIA-mat megbízható becsléseket ad a p53-expresszióra oldható sejtkivonatokban, összehasonlítva az immunhisztokémiával kapott eredményekkel, amelyek pozitív immunfestést mutattak a vizsgált esetek 63%-ában. 1,8 ng/mg fehérje cut-off érték használatával 120-ból 65 tumort (54%) soroltak pozitívnak a LIA-mat által, fehérje túlexpressziót mutatva, míg 42-ből 22 (52%) tumorminta mutatott p53-génelváltozást a polimeráz-láncreakció termékein alkalmazott egyszálú konformációs polimorfizmus (SSCP) analízissel. A p53-génelváltozás nélküli tumormintákban az oldható p53 fehérje medián szintje 4,3 ng/mg fehérje volt, míg a p53-génelváltozással rendelkező tumorminták medián p53 fehérje szintje 7,5-szer magasabb volt. A LIA és SSCP eredménye közötti szignifikáns korreláció ellenére az esetek 30%-ában egyet nem értést találtunk. Nem találtunk szignifikáns korrelációt a p53 fehérje túlexpressziója és a klinikopatológiai jellemzők között, kivéve a távoli metasztázist (p=0,33), ami arra utal, hogy a p53 immunreaktivitás független prognosztikai tényező. Adataink azt mutatták, hogy a colorectalis rákban szenvedő betegek 18%-ánál alakultak ki autoantitestek a p53 ellen szérumukban, ami a tumorkialakulás és a távoli metasztázis korai jelzője lehet.

A molekuláris biológiai és immunológiai paraméterek prognosztikai értéke humán hasnyálmirigy karcinómában

Jelen tanulmányban a molekuláris és immunológiai változások prognosztikai jelentőségét vizsgáltuk hasnyálmirigy-carcinomában. 82 hasnyálmirigy-adenocarcinoma szövettani mintát festettünk immunhisztokémiailag a következő faktorokkal: p53, p21WAF1, Cyklin D, EGF, EGF-R, cERB-B2, CD95, BCL-2 és cathepsin D. Továbbá meghatároztuk az sCD44, sCD44v6, neopterin és IL-2R szérumszintjét. A cyclin D kivételével egyik immunhisztokémiailag meghatározott faktor sem bírt prognosztikai jelentőséggel. Érdekes módon az összes immunológiai szérumparaméter nagy prognosztikai jelentőségű volt. Ezek az adatok bemutatják az immunológiai paraméterek prognosztikai relevanciáját humán hasnyálmirigy-adenocarcinomában, és felvethetik a korai immunológiai beavatkozás lehetőségét hasnyálmirigyrákban.

A nitrogén-monoxid és az oxigéngyökök ellentétesen hatnak a humán fibroblasztok proliferációs viselkedésére

Az oxigéngyökök és a nitrogén-monoxid számos szabályozási folyamatban vesznek részt, különösen a gyulladás, az immunszabályozás és az érrendszeri tónus szabályozása terén. Tanulmányunk célja ezen két rendkívül reaktív molekula hatásának vizsgálata volt humán fibroblasztok proliferációjára. Ezért WI38 sejteket tenyésztettünk különböző tenyésztési körülmények között, mint például oxigéngyököknek való kitettség és endogén módon termelt, valamint exogén módon alkalmazott nitrogén-monoxid. A WI38 oxigéngyököknek való kitétele a sejtproliferáció csökkenéséhez vezetett. Hasonlóképpen, az endogén nitrogén-monoxid-termelés citokinek általi indukciója a sejtproliferáció gátlását idézte elő. Érdekes módon az exogén módon alkalmazott nitrogén-monoxid növelte a WI38 sejtek proliferációs rátáját. Ezek az adatok utalhatnak az oxigéngyökök és a nitrogén-monoxid funkcionális szerepére a fibroblasztnövekedés szabályozásában.

Pyloruskímélő parciális duodenopancreatectomia ductalis hasnyálmirigy karcinómában

Egy prospektív módon adatokat gyűjtő tanulmányban értékeltük a pylorus-megtartó duodenopancreatektómia (PPPD) értékét a parciális duodenopancreatektómiához (PD) képest ductalis hasnyálmirigy-carcinomás betegeknél. Elemeztük a műtét utáni morbiditást, mortalitást és a teljes prognózist. 1990. májustól 1995. áprilisig 130 beteg lépett be a tanulmányba; 61-en estek át PD-n, 69 betegnek PPPD-je volt. A betegeket 6 havonta rendszeresen követtük, és az összes beteg medián követési ideje 36 hónap volt. A duodenum infiltrációja nélküli ductalis hasnyálmirigyfej-carcinomás betegeknél a PPPD a technikailag egyszerűbb és gyorsabb műtéti módszer, szignifikánsan kevesebb vérveszteséggel. Továbbá a PPPD nem vezetett megnövekedett műtét utáni szövődményekhez. A PD-csoportban a betegek medián túlélési aránya 10,8 hónap volt, a PPPD-csoportban 21 hónap. Ez a szignifikáns különbség abból adódik, hogy a tumorstádiumok egyenlőtlenül oszlottak el. A leggyakoribb stádium (UICC szerinti III. stádium) tekintetében a medián túlélési idők szinte azonosak voltak (PD-csoport 10,1 hónap, PPPD-csoport 11,2 hónap). A PPPD-műtét kellően radikális eljárásnak tűnik, amely nem rontja a betegség prognózisát.

A nitrogén-monoxid és az oxigéngyökök ellentétesen befolyásolják a humán fibroblasztok proliferációját

Palliatív, adjuváns terápiás lehetőségek hasnyálmirigyrákban, különös tekintettel a regionális kemoterápiás lehetőségekre

A p53 nukleáris felhalmozódása szignifikánsan korrelál a klinikai jellemzőkkel, és fordítottan a ciklin-függő kináz inhibitor p21(WAF1/CIP1) expressziójával hasnyálmirigyrákban

Újabb tanulmányok a p21(WAF1/CIP1) p53-tól független expresszióját vetették fel. A p53-túlexpresszió és a p21(WAF1/CIP1) expressziója közötti korrelációt vizsgáltuk 57 hasnyálmirigy-adenocarcinomás betegnél. Reverz transzkripció és polimeráz-láncreakció (RT-PCR) útján vizsgáltuk a WAF1/CIP1 mRNS-szintjét, és összehasonlítottuk azokat a p53 státusszal 20 betegnél és további hat hasnyálmirigy-tumor sejtvonalnál. Hasnyálmirigyrák-szövetekben az immunhisztológiai értékelés szignifikáns korrelációt tárt fel az aktív p53 és a p21(WAF1/CIP1) (P < 0,005), valamint a WAF1/CIP1 mRNS-expresszió (P < 0,005) között. Ez az összefüggés humán hasnyálmirigy-carcinoma sejtvonalakban is nyilvánvaló volt. A p53 és a p21(WAF1/CIP1) expressziójának klinikopatológiai jellemzőkhöz való viszonyának elemzése szignifikáns korrelációt mutatott a p53-túlexpresszió és a tumorstádium, tumorméret, grading és nyirokcsomó-metasztázisok között, míg a p21(WAF1/CIP1) expresszió csak a tumormérettel korrelált. Arra a következtetésre jutunk, hogy a p21(WAF1/CIP1) expressziója általában az aktív p53-tól függ, de létezhetnek p53-tól független indukciós útvonalak is, amelyek csökkentik a p21(WAF1/CIP1) korrelációját a klinikopatológiai jellemzőkkel. Képek 1. ábra, 2. ábra, 4. ábra, 5. ábra, 6. ábra

Gansauge S, Gansauge F, Ramadani M, Stobbe H, Rau B, Harada N, Beger HG – A ciklin D1 túlexpressziója humán hasnyálmirigy karcinómában rossz prognózissal társul. Cancer Res 57: 1634-1637

Vizsgáltuk a cyclin D1 expresszióját hasnyálmirigy-adenocarcinomában és a cyclin D1 expressziójának jelentőségét a klinikai kimenetel szempontjából. A normál hasnyálmiriggyel összehasonlítva a Southern blot analízisek a cyclin D1 kódoló gén amplifikációját mutatták ki az esetek 25%-ában, míg reverz transzkripciós PCR-rel mRNS-túlexpressziót figyeltek meg a vizsgált szövetek 82%-ában. Immunhisztokémiailag a tumorsejtekben 68,4%-ban tudtuk kimutatni a nukleáris túlexpressziót, és ez a fehérjefelhalmozódás szignifikánsan korrelált a rossz prognózissal [medián túlélés 18,1 vs. 10,5 hónap; P < 0,01 (khí-négyzet próba)].

Az apoptózis indukciója proliferáló humán fibroblasztokban oxigéngyökök által a p53 és p21(WAF1CIP1) indukciójával társul

A hipoxantin/xantin-oxidáz (HX/XO) által termelt reaktív oxigénspecieszek (ROS) szerepét vizsgáltuk az apoptózis indukciójában a WI38 humán fibroblaszt sejtvonalban. A proliferáló fibroblasztokban 48 órás, 1 mM HX-szel és 0,05 E/ml XO-val történő inkubálás után apoptózist, de nem nekrózist figyeltünk meg. Az apoptózis indukcióját kataláz gátolta. A sejtciklus-analízis a stimuláció után 24 és 48 órával csökkentette az S/G2 fázisban lévő sejtek számát, ami arra utal, hogy a ROS G1-leállást indukál a proliferáló fibroblasztokban. Ezt a p53 és a cdk-inhibitor p21WAF1/CIP1 felhalmozódása támasztotta alá. Mivel az apoptózis szeneszcens fibroblasztokban nem volt indukálható, adataink arra utalnak, hogy a ROS elsősorban proliferáló sejtekben indukál apoptózist.

Multimodális terápiák ductalis hasnyálmirigyrákban. A jövő

Következtetések: A truncus coeliacuson keresztüli intraarteriális infúziós kemoterápia külső sugárkezeléssel kombinálva hatékony módszer lehet a hasnyálmirigyrák palliatív és perioperatív multimodális kezelésére. A reszekálható és nem reszekálható hasnyálmirigyrák szomorú prognózisának javítása érdekében áttekintettük a multimodális palliatív, adjuváns és neoadjuváns terápiák eredményeit, és perspektívába helyeztük azokat a tanszékünkön végzett két intraarteriális palliatív és adjuváns kezelési tanulmány eredményeivel. Az egyes módszerek előnyeit és buktatóit mérlegelve koncepciót alakítottunk ki az intraarteriális kemoterápia sugárterápiával történő alkalmazására nem reszekálható UICC-III stádiumú hasnyálmirigyrákban, amelyet végül az összes potenciálisan reszekálható ductalis hasnyálmirigy-carcinoma kombinált neoadjuváns/adjuváns kezeléseként fejlesztenek majd ki.

Az intravénás immunglobulinok gátolják az LPS által indukált TNF-alfa felszabadulást humán monocita sejtekből

Truncus coeliacus adjuváns kemoterápia. Prospektív vizsgálat eredményei

A truncus coeliacus infúzió (CAI) képesített és sikeres módszernek tűnik a hasnyálmirigyrák adjuváns kezelésére. A reszekált hasnyálmirigyrákos betegek szomorú prognózisának javítása érdekében műtét utáni regionális kemoterápiát végeztünk a truncus coeliacuson keresztül. 1994-1995 között 20 hasnyálmirigyrákos beteg (18 ductalis adenocarcinoma, 2 cystadenocarcinoma) kapott adjuváns truncus coeliacus intraarteriális infúziókat (CAI) tumoruk reszekciója után. Tizenhat betegnél makroszkópos teljes tumoreltávolítás történt (R0/R1 reszekció, a betegek 80%-a), míg négy betegnél durva reziduális betegség maradt a reszekció után (R2 reszekció, a betegek 20%-a). A műtét utáni tumorstádiumok UICC I 1 betegnél, UICC II 3 betegnél, és UICC III 16 betegnél voltak. A CAI-t hat műtét utáni cikluson át végezték a truncus coeliacusba helyezett katétereken keresztül Seldinger-technikával. A kemoterápiás protokoll a következőkből állt: mitoxantron (Novantron), Wyeth-Lederle (Münster, Németország) 10 mg/m2 (1. nap), folinsav (Leucovorin, Wyeth-Lederle, vagy Rescuvolin, Medac, Hamburg, Németország) 170 mg/m2 10 percen át, majd 5-FU (Fluoroblastin, Farmitalia, Freiburg, Németország) 600 mg/m2 120 percen át (2-4. nap), és cisz-platina (Cisplatin-medac, Medac) 60 mg/m2 (5. nap). A ciklusokat 4 hetes pihenőidőszak után megismételték. A cisz-platina infúziókat támogató hányáscsillapító (8 mg Tropisetron i.v. [Navoban, Sandoz, Nürnberg, Németország] és 8 mg dexametazon i.v.) és diuretikus intézkedések kísérték. WHO III toxicitás a 100 ciklus 8%-ában fordult elő, és nem találtunk WHO IV toxikus mellékhatásokat. A kezelt csoport 21 hónapos medián túlélése közel kétszer olyan hosszú volt, mint a történelmi egyeztetett kontrollcsoport 9,3 hónapja (p < 0,0003). A CAI képesített és sikeres módszernek tűnik a hasnyálmirigyrák adjuváns kezelésére.

A 2′-dezoxi-5-fluorouridilil-(3′→5′)-2′-dezoxi-5-fluor-N4-oktadecil-citidin szintézise és in vitro daganatellenes aktivitása: új amfifil dinukleozid-foszfát

Az új amfifil dinukleozid-foszfát, a 2′-deoxi-5-fluorouridililil-(3′→5′)-2′-deoxi-5-fluoro-N4-oktadecilcitidin (4) gramm nagyságrendben került szintézisre a foszfotriészter módszerrel, a citosztatikus 2′-deoxi-5-fluorouridin (5FdU) és 2′-deoxi-5-fluoro-N4-oktadecilcitidin (1d) gyógyszerekből kiindulva. A humán hasnyálmirigy-adenocarcinoma MIA PaCa 2 sejtvonal alkalmazásával végzett in vitro klonogén növekedési assay-kben az amfifil dimer szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a szülő monomer 5FdU. A dimer IC50 értéke 10 μg/ml volt vizes oldatban alkalmazva, és 12 μg/ml liposzóma diszperzióként adva, míg az 5FdU esetében az IC50-koncentráció nem érte el a használt koncentrációtartományt.

Adjuváns terápia hasnyálmirigyrákban

A hasnyálmirigyráknak még mindig nagyon rossz a prognózisa. Még a ritka, kuratív szempontok szerint reszekálható esetekben is az 5 éves túlélés ritkán magasabb 10%-nál. A legtöbb adjuváns kemoterápiás vizsgálat, amely 5-FU-t használt kemoterápiás szerként, nem növelte erősen a medián túlélési időket. A hasnyálmirigyrák adjuváns radiokemoterápiáját közelmúltbeli multinacionális prospektív vizsgálatokban (pl. ESPAC-1) vizsgálják. Az adjuváns regionális kemoterápia érdekes új megközelítése az adjuváns kezelésnek, és újabb tanulmányok arra utalnak, hogy ez a kezelés rendkívül hatékony hasnyálmirigyrákban.

A prokalcitonin és az interleukin-8 lehetséges szerepe a fertőzött nekrózis előrejelzésében akut pancreatitisben

CAM 17.1 – új diagnosztikai marker hasnyálmirigyrákban

A CAM 17.1-Ab egy nemrég leírt monoklonális antitest, amely egy nyák-glikoproteint detektál, magas specificitással a bél nyákjára, különösen a vastagbélben, vékonybélben, epeutakban és hasnyálmirigyben. Vizsgáltuk a CAM 17.1 expresszióját és kibocsátását hasnyálmirigy-carcinoma sejtvonalakban és normál hasnyálmirigy, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás és hasnyálmirigyrák szövettani mintáiban. A CAM 17.1 gyengén expresszálódott a normál ductalis sejteken és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, míg a hasnyálmirigyrákban túlexpresszálódott. Krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban, hasnyálmirigyrákban vagy egyéb gastrointestinalis rákban szenvedő betegek, valamint egészséges véradók szérumának új enzim-kapcsolt antitest-szendvics assay (CAM 17.1/WGA) segítségével végzett vizsgálata magas érzékenységet (67%) és kiváló specificitást (90%) mutatott a CAM 17.1/WGA assay-nél hasnyálmirigyrákban. A CA19-9 tumormarkerrel összehasonlítva a CAM 17.1/WGA assay érzékenysége hasonló volt a CA 19-9 érzékenységéhez (67% és 76%, P = 0,22), míg a CAM 17.1/WGA assay specificitása magasabb volt a CA 19-9-nél (90% a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban mért 78%-kal szemben, P > 0,05). Képek 2. ábra

Regionális kemoterápia egyéni in vitro kemoszenzitivitás-vizsgálat alapján: prospektív döntéstámogató vizsgálat

Prospektív döntéshozatali vizsgálatot végeztünk különböző májtumorok (n = 36) regionális kemoterápiájához szükséges gyógyszerek kiválasztására egyéni gyógyszervizsgálat útján. A gyógyszereket az arteria hepatica infúziójához a humán tumor kolóniaképző assay (HTCA) során a tumor biopsziák egyéni kemoszenzitivitása szerint választották ki. Az in vitro HTCA-érzékenység 93%-ban korrelált a teljes válasszal (CR) + részleges válasszal (PR) + változatlan állapottal (NC), és 55%-ban a CR + PR-rel. A teszt érzékenysége 90% volt, a specificitása 67% a CR + PR + NC vs. progresszív betegség (PD) tekintetében, míg az érzékenység és specificitás 89% és 28% volt a CR + PR vs. NC + PD tekintetében. A teszt általános prediktív pontossága 86% volt a CR + PR + NC vs. PD, és 58% a CR + PR vs. NC + PD esetében. Összességében ezen heterogén, különböző tumorokat hordozó betegcsoport 83%-a ért el CR + PR + NC-t, és 50%-os klinikai választ (CR + PR). Az in vitro érzékeny betegek szignifikánsan alacsonyabb intrahepatikus progressziós arányt mutattak (7% PD), mint az in vitro rezisztens betegek (57%; P < 0,05). Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a HTCA képes azonosítani az individualizált arteria hepatica infúzióhoz szükséges aktív gyógyszereket, és a betegek profitálhatnak az in vitro érzékeny gyógyszerek használatából.

Hisztamin felszabadulása teljes vérből oxigéngyökök hatására: specifikus és nem specifikus folyamatok elkülönítése

Az oxigénszármazékú szabad gyökök számos patológiai folyamatban vesznek részt, mint például az iszkémia utáni reperfúziós sérülésekben, a gyógyszerek hepatotoxicitásában és a gyulladásos folyamatokban. Ezáltal ezek az oxigéngyökök lipidperoxidációt és a sejtmembránok zavarát indukálják. Jelen tanulmányunk célja annak meghatározása volt, hogy a xantin-oxidáz/hipoxantin rendszer által termelt oxigéngyökök hisztamin felszabadulást okoznak-e humán vérsejttenyészetekben. A vérsejttenyészetek oxigéngyökökkel történő stimulációja olyan hisztamin-felszabadulást indukált, amely főként kalciumtól független folyamatoknak volt köszönhető az első 30 perc során, míg ezután kalciumot igénylő folyamatok is részt vettek a hisztamin felszabadulásában. A leukocita-szelekció LECAM-1 szabályozását az oxigéngyökök megváltoztatták, míg a hisztamin, amelyről ismert, hogy moduálja az érrendszeri szelektin expresszióját, nem befolyásolta a LECAM-1 expresszióját. Adataink arra utalnak, hogy az oxigéngyökök közvetlen, kalciumtól független hisztamin-felszabadulást indukálnak, ami az első fázisban membránzavaró folyamatoknak köszönhető, de specifikus reakciót is indukálnak, amely további közvetett hisztamin-felszabaduláshoz vezet, amelyet valószínűleg PAF közvetít.

Molekuláris onkológia hasnyálmirigyrákban

A hasnyálmirigyráknak még mindig nagyon rossz a prognózisa a javított diagnosztikai módszerek és terápiás rendszerek ellenére. E rák agresszivitásának okai nem ismertek, és a hasnyálmirigyrák-sejtek növekedését szabályozó molekuláris mechanizmusok még nem egyértelműen meghatározottak. Az elmúlt két évtizedben az új molekuláris biológiai technikák fejlesztése új perspektívákat kínált a hasnyálmirigyrák jobb megértéséhez. A tumormarkereket, mint a CA19-9 és a CEA, a rákos betegek diagnózisához és a műtét utáni utánkövetéshez használják. A hasnyálmirigyrák-sejtek több molekuláris biológiai technikával történő jellemzése a növekedési faktorok és adhéziós molekulák túlexpresszióját vagy megváltozott expresszióját mutatta ki, ami megváltozott sejt-sejt és növekedésszabályozó kölcsönhatásokra utal. Hasnyálmirigyrákban az onkogének és a tumorszuppresszor gének mutációit gyakran kimutatják a p53-ban és a K-ras-ban. Ez a cikk áttekinti a hasnyálmirigyrák diagnózisának, prognózisának vagy akár terápiájának lehetséges molekuláris megközelítéseit.

Az anti-p53-autoantitestek szerepe a hasnyálmirigy-betegségekben

Következtetés: Az anti-p53-autoantitestek (a-p53-aab-ek) elnyomhatják a távoli metasztázisok kialakulását, de a nyirokcsomó-metasztázisokat nem. Ez magyarázhatja az UICC III. stádiumú tumoros betegek szignifikánsan meghosszabbított túlélését, akiknek a-p53-aab-jeik vannak, az a-p53-aab-ek nélküliekhez képest. Háttér: A tumorszuppresszor gén p53 mutációja megnövekedett intracelluláris p53 fehérjeszinthez és megnövekedett antitestképződéshez vezet e molekula ellen. A megváltozott p53-at a rossz prognózissal hozták összefüggésbe, és jelen tanulmány azt vizsgálta, hogy a p53 elleni humorális válasz kimutatása bizonyítékul szolgál-e prognosztikai vagy diagnosztikai paraméterként hasnyálmirigy-betegségekben. Módszerek: 145 hasnyálmirigyrákos beteget és 95 krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos beteget vizsgáltunk a-p53-aab kialakulására ELISA-val és Western blot-tal. A p53 expressziót immunhisztokémiával vizsgáltuk. Eredmények: Azt találtuk, hogy a hasnyálmirigy-carcinomában szenvedő betegek szöveteinek 41%-a túlexpresszálja a p53-at, és a hasnyálmirigyrákos betegek 15,9%-ánál alakult ki a-p53-aab. Hasnyálmirigyrákban szignifikáns korrelációt tudtunk kimutatni a grading, a p53-túlexpresszió, a túlélés és a p53 elleni antitestválasz között. Az a-p53-aab-ek szignifikánsan gyakoribbak voltak III. stádiumú tumorokban szenvedő betegeknél (nyirokcsomó-metasztázisokkal rendelkező, de távoli metasztázisok nélküli tumorok, p < 0,02).

Hasnyálmirigy karcinóma krónikus pancreatitisben, a hasnyálmirigyfej gyulladásos tumorával

Az, hogy a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kockázati tényező-e a hasnyálmirigyrák kialakulására, még mindig vita tárgyát képezi. 395 krónikus hasnyálmirigy-gyulladás miatt a hasnyálmirigy fejének megnagyobbodásával operált beteget értékeltünk retrospektíven 1982 és 1994 között. A hasnyálmirigyrák gyakorisága a már meglévő krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban 3,8% (n = 15) volt. Ez a gyakoriság szignifikánsan emelkedett volt a normál lakosság becsült rákgyakoriságához képest (p < 0,001). A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás első diagnózisa és a hasnyálmirigy-carcinoma diagnózisa közötti időintervallum átlagosan 33,3 hónap volt. Ugyanezen időszakban 474 hasnyálmirigy-carcinomás, előzetes krónikus hasnyálmirigy-gyulladás nélküli beteget operáltak. A szövettani vizsgálat krónikus obstruktív hasnyálmirigy-gyulladás jeleit tárta fel a fő hasnyálmirigy-vezeték tumoros elzáródása miatt 11,1%-ban (n = 53). Azon betegek relatív kockázata, akik elsősorban krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvednek, a hasnyálmirigy-carcinoma kialakulására több mint 50-szeresre emelkedett a normál lakossághoz képest.

Az endotélium-eredetű nitrogén-monoxid-szintáz (NOS III) túlexpressziója humán hasnyálmirigy tumor érrendszerében: különbségek a hasnyálmirigy sejtvonalakhoz képest. A Gasztroenterológiai Karcinogenezisről szóló 1. Nemzetközi Konferencia közleménye

Az endotélium-eredetű nitrogén-monoxid-szintáz (NOS III) túlexpressziója humán hasnyálmirigy tumor érrendszerében: különbségek a humán hasnyálmirigy tumor sejtvonalakhoz képest

A C-erbB receptorok (EGF-R, C-erbB2), TGF alfa és P53 expressziója kísérletes hepatokarcinogenezisben

A kísérleti hepatokarcinogenezist a szíriai hörcsög-modellel vizsgálták, ahol a tumorokat nitrozaminok alkalmazásával indukálják. Az EGF-R, a C-erbB2, a TGF alfa és a P53 (vad típus) koncentrációját mérték, és korrelálták a szövettani leletekkel. Kimutatták, hogy egy nagyon korai szakaszban, ahol a preneoplasztikus változások még finomak, már nagyon szignifikáns TGF alfa, EGF-R és P53 túlexpresszió következik be, míg a C-erbB2 koncentrációi alacsonyak maradnak. Ezért arra a következtetésre jutottunk, hogy a TGF alfa és az EGF-R receptor-ligand komplex fontos útvonalat képviselhet, amely által a korai tumorindukció funkcionál. Ezeket a megállapításokat alátámasztja az a tény, hogy a C-erbB2 receptor, amely nem képes TGF alfa kötésére, nem túlexpresszált. A P53 magas koncentrációi egy, a kialakuló neoplasztikus változások elleni celluláris védekező mechanizmus aktiválását jelenthetik.

Antioxidáns terápia kimerítő testmozgás előtt – klinikai és kísérletes vizsgálat

Napjainkban az oxigéngyökök (OR) toxicitása vitathatatlan. Sok in vitro és állatkísérlet ellenére még mindig nehéz az eredményeket a klinikai rutinba átültetni. Ezt az összetett klinikai helyzet okozza. Ezért megpróbáltunk egy emberi, reprodukálható és szabványosított modellt létrehozni, amely lehetővé teszi az OR és a specifikus terápiák klinikai hatásainak vizsgálatát. Közvetett mérések alapján feltételezhető, hogy a kimerítő fizikai gyakorlat OR-t termel. Az OR közvetlen mérései hiányoznak. E modell klinikai jelentőségének értékelésére az OR-kutatás és -terápia szempontjából humán alanyokat futószalagon kimerülésig futtattak, és a futás előtt, 15 perc múlva és 24 óra múlva vérmintákat vettek. A malondialdehidet (MDA), amely a lipidperoxidáció markere, a próbandok szérumában mérték 14 napos vitaminpótlással és anélkül végzett vizsgálatokban. A 14 napos E-vitamin-bevitel az E-vitamin szérumkoncentrációinak egyértelmű növekedéséhez vezetett. Az MDA koncentrációk szignifikánsan csökkentek az E-vitamin pótlása után, de nem változtak szignifikánsan 15 perccel és 24 órával a futás után. A szérumban lévő OR-t közvetlenül spin-csapdázással mérték. Kimutatható volt, hogy a gyöktevékenység szignifikánsan növekszik kimerítő fizikai terhelés során. Ez részben megelőzhető E-vitamin-kezeléssel. Az egysejtű gél tesztet (SCG-teszt) a perifériás fehérvérsejtek (WBC) DNS-károsodásának vizsgálatára használták. A DNS-szál-törések egyértelmű növekedését figyelték meg az összes próband 24 órás mintájában. Amikor az önkénteseknek 14 napon át naponta 12000 mg E-vitamint adtak a futás előtt, a testedzés által kiváltott DNS-károsodás egyértelműen csökkent az összes próbandnál. Eredményeink azt mutatják, hogy az E-vitamin megelőzi a testedzés által kiváltott DNS-károsodást, és arra utalnak, hogy a DNS-törés a kimerítő fizikai terhelés után a WBC-ben az oxidatív stressz következményeként következik be. Ezek az eredmények bizonyítják a kimerítő fizikai terhelés klinikai értékét az OR-kutatásban.

Oldható CD44v6 – prognosztikai paraméter hasnyálmirigyrákban

A CD44 variáns splice termékei, különösen a CD44v6, az aktivált limfocitákon és tumorsejteken expresszálódnak. A CD44s és a CD44v6 oldható formái jelen vannak a normál egyének szérumában. Megvizsgáltuk a hasnyálmirigyrákos betegek szérumát a CD44v6 koncentrációjára Western blot és ELISA használatával. A CD44v6 szignifikánsan csökkent a hasnyálmirigyrákos betegeknél (120 ng/ml, p<0,00005). A hasnyálmirigyrákos betegek túlélési elemzése azt mutatta, hogy a 120 ng/ml alatti CD44v6 szérumkoncentrációjú csoportban a medián túlélés szignifikánsan csökkent a 120 ng/ml-nél magasabb szérumkoncentrációjú csoporthoz képest (6,7 vs. 15,1 hónap; p<0,0005), ami arra utal, hogy a CD44v6 jó prognosztikai marker hasnyálmirigyrákban.

A citozin-arabinozid megnövekedett toxicitása és specificitása liposzómális bezárással immunoliposzómákban

A citozin-arabinozidot liposzómákba kapszulázták. Ezeket a liposzómákat egy monoklonális antitesthez kötötték, amely egy tumorasszociált antigént detektál. Az immunliposzómák in vitro tumorsejt-toxicitása százszorosára nőtt a kapcsolatlan liposzómákhoz képest. A sejtvonalak keverékeiben az immunliposzómák szelektíven célozták azokat a sejteket, amelyek kifejezték a monoklonális antitest által detektált antigént. Az immunliposzómák csontvelői toxicitása mérsékelt volt, mivel a pluripotens őssejtek nem fejezik ki a monoklonális antitest által felismert antigént.

Szérum CD44v6 – prognosztikai marker hasnyálmirigyrákban

Különböző gastrointestinalis tumorok, mint a colorectalis, a gyomor- és a hasnyálmirigyrákok a CD44 glikoprotein (CD44v) splice variánsait fejezik ki, amelyek a standard formától (CD44s) abban különböznek, hogy a v2–v10 exonok által kódolt további extracelluláris peptiddoméneket tartalmaznak. Míg a CD44s mindenütt expresszálódik, a CD44v-izoformák specifikus sejtekre korlátozódnak, beleértve a keratinocitákat, az epiteliális sejteket, az aktivált limfocitákat és a makrofágokat. A CD44v6-ot tartalmazó izoformák szerepet játszanak a tumor-metasztázisban és a limfocita-aktivációban. A CD44 oldható formái (sCD44s és sCD44v6) ELISA vagy Western blot segítségével kimutathatók a szérumban. Figyelembe véve a tumor-metasztázis és a limfocita-migráció közötti párhuzamokat, ez a tanulmány azt vizsgálja, hogy az sCD44v6 szolgálhat-e prognosztikai markerként hasnyálmirigyrákban.

Az extracelluláris mátrix molekulák és receptoraik megváltozott expressziója krónikus pancreatitisben és hasnyálmirigy adenokarcinómában a normál hasnyálmiriggyel összehasonlítva

E tanulmány célja az integrinek és az extracelluláris mátrix (ECM) molekuláinak expressziós és eloszlási mintázatainak tisztázása volt krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban (CP) és hasnyálmirigy-adenocarcinomában (PC) a normál hasnyálmirigyhez (NP) képest. Kilenc α-alegység (α2-α6, αv, αl, αm és αx), négy β-alegység (β1, β3-β5) és négy ECM-molekula (IV. típusú kollagén, laminin, fibronektin és vitronektin) expresszióját vizsgáltuk immunhisztokémiailag. CP-ben az αv kivételével az összes integrin közel ugyanolyan festési mintázatot mutatott, mint NP-ben. Néhány acinaris sejt CP-ben αv-t fejez ki. Míg az α2, α3 és α6 expressziója erősebb és diffúz volt, α5 expressziója nem volt látható PC-ben. Az alapmembrán (BM) folyamatos festést mutatott CP-ben, míg PC-ben szakadozott/hiányzó festést mutatott IV. típusú kollagén, laminin és vitronektin elleni antitestekkel. Néhány carcinoma-sejt fordított korrelációt mutatott az α2, α3 és α6 expresszió, valamint a IV. típusú kollagén és a laminin expresszió között. A fibronektin diffúz stromális expressziót mutatott CP-ben és PC-ben. Néhány acinaris sejt vagy ductus-sejt CP-ben és a carcinoma-sejtek PC-ben intracelluláris VN-expressziót mutattak. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ezek az integrinek és ECM-molekulák részt vesznek a hasnyálmirigy gyulladásos és malignus folyamataiban.

Válaszelőrejelzés a fluoropirimidinekkel végzett hepatikus arteriális infúzióban sejtkultúra és timidilát-szintáz mennyiségi meghatározásával

Mivel a kemoterápiára nem reagálókat nem szabad terápiában részesíteni, míg a reagálóknak megfelelő kezelést kell adni, célunk az izolált, nem reszekálható májmetasztázisokkal rendelkező betegek egyéni válaszának (CR + PR) és rezisztenciájának (NC + PD) előrejelzése volt, akiket intraarteriális (i.a.) hozzáférési eszközön keresztül regionálisan fluoropirimidinekkel kezeltek, a humán tumor kolóniaképző assay (HTCA) és a timidilát-szintáz génexpresszió kvantifikálásának (TSGE) kombinációjával. Ez a kezelési és szelekciós stratégia megtakaríthatja a szükségtelen toxicitást és erőforrásokat, valamint növelheti a válaszrátákat a kezelt csoportban. 15 colorectalis rák (CRC) májmetasztázisos beteg és 1 ismeretlen primer tumor májmetasztázisos beteg biopsziáit vizsgálták a HTCA-ban 5-fluorouracil (FU)/folinsav (FA) érzékenységre és/vagy TSGE-re. A HTCA-t puha agar tenyészetben végezték folyamatos 5-FU/FA expozícióval, a TSGE-t polimeráz-láncreakcióval, β-aktin expresszióval mint belső standarddal. Kilenc beteg kapott 5-FU/FA-t portokon keresztül, és 7 beteg 5-fluor-2'-deoxiuridint (FUDR) teljesen beültethető pumpákon keresztül. A választ 2 vagy 3 terápiás ciklus után értékelték a WHO kritériumok szerint. A 16 beteg közül egy ért el CR-t és 5/16 PR-t (CR + PR: 6/16, 37,5%), míg 6/16 beteg mutatott NC-t és 4/16 PD-t. 9 betegnél a HTCA és a TSGE kombinációját használták korrelatív klinikai válasz-előrejelzésre, míg 7 betegnél csak TSGE-adatok álltak rendelkezésre, mivel nem lehetett HTCA-eredményt kapni. Ha az in vitro rezisztenciát TSGE > 8 x 10-3 és a kolónianövekedés csökkenése < 50% a HTCA-ban határozta meg, az összes in vitro rezisztensnek minősített beteg (6/16) klinikai rezisztenciát (NC + PD) mutatott a fluoropirimidin-kezeléssel szemben. Nem volt in vitro rezisztens beteg, aki klinikailag reagált volna. Az in vitro érzékenység TSGE ≤ 8 x 10-3 és a HTCA-ban a kolónianövekedés csökkenése ≥ 50% definíciójával a 10 in vitro érzékeny betegből 6 mutatott klinikai választ (1 CR, 5 PR), és 4/10 nem reagált (2 NC, 2 PD). A tesztkombináció használatával a reagálók 100%-át (6/6, teszt-érzékenység) és a nem reagálók 60%-át (6/10, teszt-specificitás) helyesen előre jelezték. Az in vitro érzékenység 60%-ban (6/10) megfelelt a klinikai kimenetelnek, az in vitro rezisztencia 100%-ban (6/6). Ezen eredmények fényében a HTCA és a TSGE kombinációban értékes in vitro technikák lehetnek a fluoropirimidinek regionális májra történő adagolására adott klinikai rezisztencia és válasz előrejelzésére.

Pancreas

A szervelégtelenséggel járó akut nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladás terápiás megközelítései az elmúlt két évtizedben jelentős változásokon mentek keresztül. Sem az azonnali radikális necrosectomia, sem a szigorúan konzervatív kezelés nem ajánlott már univerzálisan egyedüli megközelítésként. Ehelyett a betegség különböző szakaszaiban zajló patofiziológiai folyamatok jobb megértése árnyaltabb stratégiát tett lehetővé, új kezelési módok beépítésével.

Az előrehaladott nem reszekálható és reszekált hasnyálmirigyrák regionális kezelése truncus coeliacus infúzióval

Harminckét előrehaladott, nem reszekálható UICC III. stádiumú (17 beteg) és IV. stádiumú (15 beteg; palliatív csoport) hasnyálmirigyrákos beteg kapott regionális kemoterápiát mitoxantronnal, 5-FU + folinsavval és cisz-platinával truncus coeliacus infúzió útján Seldinger-technikával. Húsz beteg kapta ezt a kezelést primer tumoruk reszekciója után (adjuváns csoport). Összesen 202 ciklust [4(1-11)/beteg] alkalmaztak. A toxicitások az összes ciklusban a következők voltak: gastrointestinalis fekélyek 6%, gastritis 5%, súlyos stomatitis 0,5%, hányinger/hányás WHO I+II 44%, leukopenia WHO I+II 11% és WHO III 0,5%. Egy-egy betegnél álaneurysma és hematoma alakult ki. A medián túlélési idők 7,5 hónap voltak a palliatív csoportban (UICC III 12 hónap, UICC IV 4 hónap) és 15,1 hónap az adjuváns csoportban. A fájdalom szignifikánsan csökkent a palliatív csoportban.

Egyéni kemoszenzitivitás-vizsgálat regionális kemoterápiához egy prospektív korrelatív és egy prospektív döntéstámogató vizsgálatban

A regionális kemoterápiához, főként májtumorok esetén, kemoszenzitivitási tesztelést végeztek két vizsgálatban annak kiderítésére, hogy lehetséges-e egyéni gyógyszerválasztás a Human Tumor Colony Assay (HTCA) segítségével. Első lépésben a kezelési protokollokban használt gyógyszereket tesztelték, és a HTCA 'in vitro érzékeny' és 'in vitro rezisztens' eredményeit korrelálták a klinikai kezelési eredményekkel, 'válasz' vagy 'rezisztencia' (N = 37 beteg és 39 korreláció). Ebben a prospektív korrelatív vizsgálatban (PCT) a HTCA-eredmény nem befolyásolta a gyógyszerválasztást. A későbbi tanulmányban, a prospektív döntéshozatali vizsgálatban (PDAT) a HTCA-ban legaktívabb gyógyszer(eke)t választották az arteria hepatica infúziójához (N = 22 beteg) vagy intraperitoneális regionális kemoterápiához (N = 1 beteg). A betegeknek különböző szövettani eredetű metasztázisaik voltak. A PDAT HTCA-eredményeit korrelálták a WHO-kritériumok szerint meghatározott klinikai válaszokkal. A PCT-ben a HTCA-érzékenység és a klinikai válasz 100%-ban helyesen korrelált, a HTCA- és a klinikai rezisztenciák 93%-ban. A PDAT-ban a HTCA-érzékenység 63%-ban vagy 89%-ban helyesen társult a klinikai válasszal, ha a CR+PR-t vagy a CR+PR+NC-t érvényesítették válaszként; a HTCA-rezisztencia esetében a klinikai PD-vel való korreláció 75%-ban volt helyes. A HTCA összesített prediktív pontosságai 97%-osak voltak a PCT-ben, és 65-87%-osak a PDAT-ban. A klinikai válaszráták a PDAT-ban 56% (CR+PR) vagy 78% (CR+PR+NC) voltak. Következtetésként az egyéni kemoszenzitivitási tesztelés HTCA-val hasznos a regionális kemoterápia gyógyszerválasztásához.

A nitrogén-monoxid által indukált apoptózis humán hasnyálmirigyrák sejtvonalakban G1-sejtciklus-leállással és a ciklin-függő kináz inhibitor p21WAF1/CIP1 növekedésével társul

Az endogén módon termelt NO apoptózist indukált az összes vizsgált hasnyálmirigy carcinoma sejtvonalban, és az endogén NO-termelés G1-leállást mutatott az összes vizsgált sejtvonalban.

Az apoptózis indukciója proliferáló humán fibroblasztokban oxigéngyökök által a p53 és p21WAF1CIP1 indukciójával társul

Javasolt, hogy a nanoszűrő membránok alkalmazása a foszfor visszanyerésére egy második technológiai típussal a nitrogén rövid távú visszanyerésének életképes folyamataként mérlegelendő.

Hasnyálmirigyfej-reszekció: a lokális és szisztémás szövődmények kockázata 1315 betegnél – egyintézményi tapasztalat

Nagy volumenű központokban a hasnyálmirigyfej-reszekció utáni morbiditás és mortalitás 5% alá csökkent, és a nem-túlélés kimeneteli kritériumaival szignifikáns összefüggésben lévő kockázati tényezők a pancreaticojejunostomia elégtelensége, a súlyos intraabdominális vérzés, az intraabdominális tályog és a műtét utáni multiorgan diszfunkciós szindróma.

A 2′-dezoxi-5-fluorouridilil-(3′→5′)-2′-dezoxi-5-fluor-N4-oktadecil-citidin szintézise és in vitro daganatellenes aktivitása: új amfifil dinukleozid-foszfát

A humán hasnyálmirigy-adenocarcinoma MIA PaCa 2 sejtvonal alkalmazásával végzett in vitro klonogén növekedési assay-kben az amfifil dimer szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a szülő monomer 5FdU.

Pankreaskarzinom: Stellenwert der neoadjuvanten Therapie

Reszekálható hasnyálmirigyrákban szenvedő betegeknél, különösen UICC II. stádiumban, a neoadjuváns radiokemoterápia a túlélés javulását eredményezi: a medián túlélés 15 és 30 hónap közötti.

Az oldható interleukin-2 receptor-alfa prognosztikai jelentősége a hasnyálmirigy adenokarcinómájában

Az oldható interleukin-2-receptor-alfa (sIL-2Ralfa) szérumkoncentrációit krónikus hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknél, hasnyálmirigy-cystadenocarcinomás betegeknél, normál kontroll alanyoknál vagy krónikus hasnyálmirigy-betegeknél és egészséges véradóknál vizsgálták, ami arra utal, hogy az sIL-2Ralfa szérumkoncentrációinak meghatározása további fontos információkat szolgáltathat a prognózisról.

A hosszú antigén expozíciós dendritikus sejt terápia (LANEXDC®) hatékonysága a hasnyálmirigyrák palliatív kezelésében

Egy nagy retrospektív elemzésben kimutatták, hogy a dendritikus sejtekkel (LANEX-DC(®)) történő kiegészítő kezelés rendkívül hatékony és akár 8,9 hónappal meghosszabbítja a medián túlélési időket, és a medián túlélés növelhető a LANEX-DC(®) kezelés korai megkezdésével és ismétlésével.

A rapamicin gátolja a konstitutívan aktív Frap-p70S6K útvonalat és az autonóm sejtnövekedést humán hasnyálmirigyrák-sejtekben

Az epidermális növekedési faktor által indukált interleukin-1béta konvertáló enzim expressziójának gátlása csökkenti a proliferációt az AsPC-1 hasnyálmirigy karcinóma sejtvonalban

Javasolt, hogy az interleukin-1béta-konvertáló enzim (ICE) és az ICE-rokon proteázok fontos szerepet játszanak a programozott sejthalálban (apoptózis), és az epidermális növekedési faktor által indukált aktív ICE időfüggő expresszióját találták a humán hasnyálmirigy-carcinoma AsPC-1 sejtvonalban.

A molekuláris biológiai és immunológiai paraméterek prognosztikai értéke humán hasnyálmirigy karcinómában

Az adatok bemutatják az immunológiai paraméterek prognosztikai relevanciáját humán hasnyálmirigy-adenocarcinomában, és felvethetik a korai immunológiai beavatkozás lehetőségét hasnyálmirigyrákban.

A terápia hatása a hasnyálmirigy karcinómás betegek túlélésére

A műtét mellett a biológiailag hatékony dózis erősen befolyásolja a hasnyálmirigy-carcinoma miatt kezelt betegek teljes túlélését, és a kezelési térfogatot a lehető legkisebbre kell tartani, és minden erőfeszítést meg kell tenni a sugárterápia kezelési megszakításainak elkerülésére.

A Chelidonium majusból származó chelidonin alkaloid citotoxikus hatásai hasnyálmirigyrák-sejtekre. Egy régi és rendkívül hatékony rákellenes szer